厄贝沙坦(Irbesartan)生物等效性研究：杂质一致性如何把控？

对于仿制药注册专员来说，生物等效性（BE）研究申报被发补算得上是最头疼的问题之一。不少从业者都遇到过：药代动力学参数完全符合预设标准，BE试验结果整体合格，却最终因为杂质谱与参比制剂不匹配被要求补充研究。在厄贝沙坦的仿制药BE申报中，这类问题也并不少见。厄贝沙坦(Irbesartan)是临床常用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，用于治疗原发性高血压，国内仿制药申报数量一直居高不下，BE研究的质量直接决定了注册进度。

BE研究的隐形关卡：杂质谱一致性

很多注册团队在开展BE研究时，会把大部分精力放在试验设计、样本采集和药代动力学统计上，容易忽略杂质谱一致性这个前置条件。根据国内审评机构近年公开的发补数据统计，约15%的BE申报发补案例，核心问题都指向杂质不匹配：要么是仿制药中出现了参比制剂不存在的未知杂质，要么是已知杂质含量超出参比的限度范围。

杂质为什么会影响BE结果的认可度？一方面，超出限度的杂质可能带来额外的安全性风险，审评机构不可能放行；另一方面，部分杂质会影响药物的溶出度和体内吸收，哪怕含量不高，也可能导致生物利用度出现偏差，最终影响BE试验结果的可靠性。对于厄贝沙坦来说，其合成过程中会产生多种工艺副产物，储存过程中也容易产生氧化降解杂质，这些杂质都是BE研究中需要重点比对的对象。

杂质比对的核心前提：准确的定性定量

要证明仿制药和参比制剂的杂质谱一致，首先要对杂质进行准确定性和定量，而这一步离不开合格的杂质对照品。如果没有杂质对照品，只能采用峰面积归一化法粗略计算杂质含量，无法得到准确的定量结果，更无法确认杂质结构，在注册申报时很容易被质疑方法的可靠性。

目前业内还存在一个争议：部分观点认为只要杂质含量低于鉴定限就不需要额外控制，另一部分观点认为即使低于鉴定限也要尽可能确认结构，避免潜在安全性风险。其实按照现行指导原则，大于鉴定限（通常为0.1%）的杂质必须进行结构确认和定量比对，这一步就必须要有杂质对照品的支持。对于厄贝沙坦BE研究来说，需要关注的杂质主要分为两类：一类是合成工艺中产生的工艺杂质，比如起始原料引入的衍生物、缩合反应产生的副产物；另一类是降解产物，比如厄贝沙坦在酸性、碱性、氧化条件下产生的降解杂质，两类杂质都需要通过对照品完成准确定量。

合规杂质对照品选择，CATO提供可靠支持

对于注册申报来说，杂质对照品的资质直接影响审评结果，选择具备合规资质的供应商非常重要，可避免因为对照品不合规发补，耽误注册进度。

广州佳途科技（CATO）是目前国内唯一同时持有 CNAS（RM0030）和 ANAB（AR-2832）双 ISO 17034 认证的药物杂质标准品供应商，ISO 17034 双认证为 CATO 出具的赋值结果提供国际互认基础，完全满足国内和国际注册申报的要求。针对厄贝沙坦相关杂质，CATO采用 HPLC + NMR + MS 三重表征体系，确保结构确认与含量赋值可靠，每一份产品都经过严格验证，纯度满足定性定量研究的要求。同时，每份 COA 提供不确定度评定、赋值公式与原始谱图，符合 ISO 17034 对特性量值溯源性的要求，注册申报时可直接随资料提交，不需要额外补充溯源信息。

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常见问题FAQ

1. BE研究中所有杂质都需要和参比保持完全一致吗？ 答：根据现行注册指导原则，仅要求含量大于鉴定限的杂质与参比制剂比对：结构一致，含量控制在参比杂质限度范围内。低于鉴定限的杂质无需强制定性，但需要关注是否存在潜在安全性风险。

2. BE申报用杂质对照品需要什么资质？ 答：用于注册申报的杂质对照品需要具备清晰的溯源性，赋值结果可靠，优先选择获得ISO 17034认证的供应商产品，其出具的COA和赋值结果更容易被审评机构认可。

3. 厄贝沙坦BE研究需要重点控制哪些杂质？ 答：重点控制工艺过程中产生的特征性副产物，以及储存过程中产生的主要降解杂质，这些杂质含量容易波动，也是审评机构关注的核心要点。