奥氮平（Olanzapine）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典（EP）11.0版奥氮平专论，共收载可检出杂质4个，其中**指定杂质（Specified）**3个，**其他可检出杂质（Other detectable）**1个，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱（HPLC）法，紫外检测器于220nm波长下检测。

杂质A

• 官方名称：Olanzapine EP Impurity A
• 化学名：5-methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]thiophene-3-carbonitrile
• CAS：138564-59-7
• SMILES：CC1=CC(C#N)=C(NC2=CC=CC=C2N+[O-])S1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11781

杂质B

• 官方名称：Olanzapine EP Impurity B
• 化学名：2-methyl-5,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b]-[1,5]benzodiazepin-4-one
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

杂质C

• 官方名称：Olanzapine EP Impurity C
• 化学名：1-(chloromethyl)-1-methyl-4-(2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazin-1-ium chloride
• CAS：719300-59-1
• SMILES：CC1=CC2=C(NC3=CC=CC=C3N=C2N2CCN+(CCl)CC2)S1.[Cl-]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-11783

杂质D

• 官方名称：Olanzapine EP Impurity D
• 化学名：1-methyl-4-(2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazin-1-oxide
• CAS：132539-06-1
• SMILES：CC1=CC2=C(NC3=CC=CC=C3N=C2N2CCN(C)CC2)S1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：CCAD301034

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Olanzapine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 不超过0.2 per cent

奥氮平的杂质大多来源于合成工艺过程，起始原料引入杂质A，核心合成步骤中的亲核取代、还原关环反应会产生副产物杂质B，哌嗪侧链的氧化反应会生成杂质D，氯甲基化副反应则生成杂质C（推断）。结合EP指定杂质列表，合成工艺中需重点控制三个关键节点：起始原料纯度控制降低杂质A残留，还原关环步骤控制pH与反应时间减少水解副产物杂质B生成，成品氧化风险控制，避免哌嗪环氧化生成杂质D。

从NMPA审评视角来看，奥氮平是国内仿制药一致性评价的重点品种，原料药杂质控制需严格遵循ICH Q3A要求，EP指定的B、C、D三个杂质必须符合专论中0.15%的单杂限度要求，方法学验证需采用官方CRS进行杂质定位与系统适用性试验。EMA与EP要求一致，额外要求所有超过忽略限的杂质均需保留积分，不得随意剔除。对于杂质A作为其他可检出杂质，若实际生产中检出量超过0.05%的忽略限，需按NMPA要求补充结构确证与安全性评估（推断）。工艺开发阶段建议重点优化关环步骤，从源头降低杂质B的生成，减少最终纯化的压力。

有EP官方CRS的杂质可通过EDQM获取，是方法学验证的首选来源。无EP官方CRS的杂质，EP未提供官方对照品，企业需自行解决来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于其他可检出杂质，无需强制鉴定，但若实际检出超过忽略限，需要按照ICH Q3A评估是否需要开展结构确证。如需获取Olanzapine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Olanzapine EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。