阿瑞匹坦（Aprepitant）的EP全套杂质有哪些？

阿瑞匹坦（Aprepitant）欧洲药典（EP）11.0版专论中共收载3个杂质，其中Specified指定杂质1个，Other detectable其他可检出杂质2个，采用**反相梯度高效液相色谱法（HPLC）**进行有关物质检测，归一化法计算杂质含量。

杂质A

• 官方名称：Aprepitant EP Impurity A
• 化学名：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-ethoxy]-3-phenylmorpholin-4-yl]methyl]-1,2-dihydro-3H- 1,2,4-triazol-3-one
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(OC@(C)C2=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C2)OCCN(CC2=NC(=O)NN2)[C@@]1([H])C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

杂质B

• 官方名称：Aprepitant EP Impurity B
• 化学名：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-ethoxy]-3-(4′-fluorobiphenyl-3-yl)morpholin-4-yl]- methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(OC@(C)C2=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C2)OCCN(CC2=NC(=O)NN2)[C@@]1([H])C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

杂质C

• 官方名称：Aprepitant EP Impurity C
• 化学名：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-ethoxy]-3-(4′-fluorobiphenyl-4-yl)morpholin-4-yl]- methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(OC@(C)C2=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C2)OCCN(CC2=NC(=O)NN2)[C@@]1([H])C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Aprepitant专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.2 per cent

阿瑞匹坦EP有关物质方法的核心质控难点在于杂质A与主成分的分离，杂质A结构与主成分高度相似，仅将主成分的4-氟苯基替换为苯基，极性差异极小，相对保留时间仅为0.97（主成分保留时间约15分钟），EP要求两者分离度不低于1.5，对色谱柱性能和梯度洗脱程序的精度要求较高。另外两个可检出杂质B、C均为联苯取代副产物，极性与主成分接近，也存在共洗脱风险。对于企业方法学开发，若常规HPLC无法满足分离度要求，可尝试更换亚2μm粒径的高柱效C18柱，或采用LC-MS/MS选择性离子监测方法辅助定量（推断）。

从NMPA注册申报审评视角，阿瑞匹坦国内仿制药申请及一致性评价中，要求杂质谱与原研药全面比对，EP指定的杂质A是必须重点核查的项目。杂质A的EP限度为0.15%，恰好接近ICH Q3A规定的0.1%鉴定阈值，NMPA要求超过报告阈值的已知杂质必须采用对照品准确定量，因此必须获得杂质A的合格对照品完成方法学验证。EMA监管要求与EP一致，同样将杂质A列为强制控制的指定杂质，其他两个可检出杂质只要单个不超过0.1%、总杂不超过0.2%，无需强制鉴定，符合通用杂质控制规则。工艺开发阶段应重点管控吗啉环构建步骤的芳基取代副反应，从源头降低杂质A的生成量。

有EP官方CRS的杂质A可通过EDQM获取，是方法学验证的首选来源。杂质B和C未提供EP官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，其纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于其他可检出杂质，按照EP规则无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过报告阈值，需要按照ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证和安全性评估。如需获取Aprepitant EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供Aprepitant EP全套杂质对照品，产品拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及可溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。