头孢羟氨苄（Cefadroxil）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载了头孢羟氨苄一水合物（Cefadroxil Monohydrate）专论，共明确列出8个指定杂质（Specified impurities），无其他可检出强制分类杂质，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），220nm波长检测。

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杂质A

• 官方名称：Cefadroxil Monohydrate EP Impurity A
• 化学名：(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid
• CAS：22818-40-2
• SMILES：[H]C@(C(=O)O)C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-11492

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杂质B

• 官方名称：Cefadroxil Monohydrate EP Impurity B
• 化学名：(6R,7R)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS：22252-43-3
• SMILES：[H][C@]12SCC(C)=C(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])N
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-12242

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杂质C

• 官方名称：Cefadroxil Monohydrate EP Impurity C
• 化学名：(2R,5RS)-2-[(R)-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]amino]carboxymethyl]-5-methyl-5,6-dihydro-2H- 1,3-thiazine-4-carboxylic acid
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C)CSC@(C@(NC(=O)C@(N)C2=CC=C(O)C=C2)C(=O)O)N=C1C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Cefadroxil Monohydrate EP Impurity D
• 化学名：(6R,7R)-7-[[(2S)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS：22252-43-3
• SMILES：[H][C@]12SCC(C)=C(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12242

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杂质E

• 官方名称：Cefadroxil Monohydrate EP Impurity E
• 化学名：(6RS)-3-(aminomethylene)-6-(4-hydroxyphenyl)pipera-zine-2,5-dione
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C2=CC=C(O)C=C2)NC(=O)C(=CN)NC1=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Cefadroxil Monohydrate EP Impurity F
• 化学名：(6R,7R)-7-[[(2R)-2-[[(2RS)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3- methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2- carboxylic acid
• CAS：22252-43-3
• SMILES：[H][C@]12SCC(C)=C(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12242

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杂质G

• 官方名称：Cefadroxil Monohydrate EP Impurity G
• 化学名：3-hydroxy-4-methylthiophen-2(5H)-one
• CAS：34876-35-2
• SMILES：CC1=C(O)C(=O)SC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12243

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杂质H

• 官方名称：Cefadroxil Monohydrate EP Impurity H
• 化学名：(6R,7R)-7-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS：146794-70-9
• SMILES：[H][C@]12SCC(C)=C(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])NC(=O)C(C)(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12151

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Cefadroxil专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： not more than 3.0 per cent

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头孢羟氨苄为半合成头孢菌素，发酵获得母核后经半合成修饰得到终产品，核心起始原料为**7-ADCA（杂质B）**和D-α-(4-羟基苯基)甘氨酸（杂质A）。杂质产生的主要节点为起始原料残留、侧链手性拆分、酰化缩合副反应：杂质A、杂质B均为起始原料引入，杂质D为L-手性侧链缩合生成的手性异构体，来自侧链拆分不完全；杂质F为双缩合副产物，是侧链过量投料时生成的二聚体杂质；杂质H为母核保护基残留副产物。对应的关键控制点为：起始原料的纯度控制、侧链手性拆分效率控制、酰化缩合步骤的物料配比与反应条件优化。

从NMPA审评视角，国内头孢羟氨苄仿制药申报或一致性评价中，需重点核查起始原料引入的杂质A和杂质B，两个杂质均为EP明确控制的指定杂质，限度均为1.0%，NMPA要求提供起始原料的质量标准，以及企业对终产品中起始原料杂质的控制数据，确保符合限度要求。其次，手性杂质D是监管关注重点，按照ICH Q3A要求，手性杂质需针对性控制，若实际检出超过0.1%鉴定阈值，需完成结构确证和安全性评估。EMA在该问题上与NMPA要求基本一致，但对起始原料杂质的溯源文件要求更完整，需提供完整的供应链质量证明。EP方法已经采用梯度洗脱实现各杂质分离，企业方法开发时需重点验证杂质A与杂质B的分离度，确保符合系统适用性要求（推断）。

杂质A和杂质B有EP官方CRS，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品；其余6个杂质EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度标定和溯源链完整性直接影响方法学验证结果的有效性。对于EP标准中未指定的其他可检出杂质，无需强制完成结构鉴定，但如果实际检出超过鉴定阈值，需按照ICH Q3A要求完成结构确证和风险评估。如需获取Cefadroxil EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供头孢羟氨苄（Cefadroxil）EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景，满足合规性要求。