雷贝拉唑（Rabeprazole）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载雷贝拉唑（Rabeprazole）两个原料药专论，分别为雷贝拉唑钠水合物和雷贝拉唑钠，共列明10个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）1个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）9个，有关物质检测采用梯度洗脱高效液相色谱法（HPLC），实验过程需避光操作。

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杂质A

• 官方名称：Rabeprazole Hydrate EP Impurity A
• 化学名：2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]-methyl]sulfonyl]-1H-benzimidazole
• CAS：117976-47-3
• SMILES：COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)(=O)C2=NC3=CC=CC=C3N2)=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11213

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杂质B

• 官方名称：Rabeprazole Hydrate EP Impurity B
• 化学名：2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]-methyl]sulfanyl]-1H-benzimidazole
• CAS：117977-21-6
• SMILES：COCCCOC1=CC=NC(CSC2=NC3=CC=CC=C3N2)=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11212

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杂质C

• 官方名称：Rabeprazole Hydrate EP Impurity C
• 化学名：1-(1H-benzimidazol-2-yl)-3-methyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid
• CAS：—
• SMILES：CC1=C(C(=O)O)N(C2=NC3=CC=CC=C3N2)C=CC1=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-112149

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杂质D

• 官方名称：Rabeprazole Hydrate EP Impurity D
• 化学名：2-[[(RS)-(1H-benzimidazol-2-yl)sulfinyl]methyl]-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridine 1-oxide
• CAS：—
• SMILES：COCCCOC1=CC=N+C(CSC2=NC3=CC=CC=C3N2)=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Rabeprazole Hydrate EP Impurity E
• 化学名：2-[(RS)-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
• CAS：—
• SMILES：COC1=CC=NC(CS@@C2=NC3=CC=CC=C3N2)=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Rabeprazole Hydrate EP Impurity F
• 化学名：1H-benzimidazole-2-thiol
• CAS：583-39-1
• SMILES：SC1=NC2=CC=CC=C2N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11135

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杂质G

• 官方名称：Rabeprazole Hydrate EP Impurity G
• 化学名：2-[[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl]sulfanyl]-1H-benzimidazole
• CAS：102804-82-0
• SMILES：COC1=CC=NC(CSC2=NC3=CC=CC=C3N2)=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-112119

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杂质H

• 官方名称：Rabeprazole Hydrate EP Impurity H
• 化学名：2-[(RS)-[(4-chloro-3-methylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
• CAS：—
• SMILES：CC1=C(Cl)C=CN=C1CS@@C1=NC2=CC=CC=C2N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质I

• 官方名称：Rabeprazole Hydrate EP Impurity I
• 化学名：2-[[(1H-benzimidazol-2-yl)sulfonyl]methyl]-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridine 1-oxide
• CAS：924663-37-6
• SMILES：COCCCOC1=CC=N+C(CS(=O)(=O)C2=NC3=CC=CC=C3N2)=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-112115

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杂质K

• 官方名称：Rabeprazole Hydrate EP Impurity K
• 化学名：1H-benzimidazol-2-ol
• CAS：102976-62-5
• SMILES：OC1=NC2=CC=CC=C2N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11134

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Rabeprazole专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： Rabeprazole Sodium Hydrate 最大0.5 per cent；Rabeprazole Sodium 最大1.0 per cent

雷贝拉唑的杂质主要产生于氧化步骤，核心结构中的亚砜基是合成的关键官能团，反应中氧化剂过量会生成过度氧化产物杂质A（砜类衍生物），氧化剂不足则会生成未完全氧化的杂质B（硫醚衍生物）；侧链取代反应中，原料残留的氯代中间体也会生成杂质H。结合EP列明的杂质谱，氧化步骤的氧化剂投料比、反应温度控制是该品种的关键控制点，需要重点监控杂质A和杂质B的生成量。

从NMPA审评视角看，雷贝拉唑国内仿制药申报及一致性评价中，杂质控制的重点是指定杂质A，EP对雷贝拉唑钠水合物的杂质A限度为0.15%，对无水雷贝拉唑钠放宽至0.8%，国内申报需严格按照ICH Q3A要求，对结构明确的指定杂质进行定性定量研究，若杂质水平超出鉴定阈值，需补充杂质安全性评估。EMA的审评要求与EP标准一致，对未指定杂质的控制要求为单个不超过0.1%，与NMPA的审评口径一致。推断，若合成工艺优化后仍无法降低杂质A水平，需提供充分的安全性数据支持放行限度。

EP未提供单个杂质的官方CRS，企业需自行解决杂质对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响有关物质方法学验证的有效性；对于其他可检出杂质，无需强制鉴定，但若实际检出超过报告阈值，需按ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取雷贝拉唑EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供雷贝拉唑EP全套杂质对照品，所有产品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA/NMPA/ICH场景的注册申报。