利培酮（Risperidone）的EP全套杂质有哪些？

利培酮欧洲药典（EP）版本为11.0，专论中共收录12个可检出杂质，其中**Specified impurities（指定控制杂质）**共6个，**Other detectable impurities（其他可检出杂质）**共6个，有关物质检测采用梯度反相高效液相色谱法（HPLC），紫外检测器260nm波长检测。

---

杂质A

• 官方名称：Risperidone EP Impurity A
• 化学名：3-[2-[4-[(E)-(2,4-difluorophenyl)(hydroxy-imino)methyl]piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
• CAS：691007-09-7
• SMILES：CC1=C(CCN2CCC(/C(=N\O)C3=CC=C(F)C=C3F)CC2)C(=O)N2CCCCC2=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11118

---

杂质B

• 官方名称：Risperidone EP Impurity B
• 化学名：3-[2-[4-[(Z)-(2,4-difluorophenyl)(hydroxy-imino)methyl]piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
• CAS：132961-05-8
• SMILES：CC1=C(CCN2CCC(/C(=N/O)C3=CC=C(F)C=C3F)CC2)C(=O)N2CCCCC2=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11119

---

杂质C

• 官方名称：Risperidone EP Impurity C
• 化学名：(9RS)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
• CAS：130049-85-3
• SMILES：[H][C@@]1(O)CCCN2C1=NC(C)=C(CCN1CCC(C3=NOC4=CC(F)=CC=C34)CC1)C2=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-1724130

---

杂质D

• 官方名称：Risperidone EP Impurity D
• 化学名：3-[2-[4-(5-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-one
• CAS：1199589-74-6
• SMILES：CC1=C(CCN2CCC(C3=NOC4=CC=C(F)C=C34)CC2)C(=O)N2CCCCC2=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-111111

---

杂质E

• 官方名称：Risperidone EP Impurity E
• 化学名：(6RS)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-one
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C)CCCC2=NC(C)=C(CCN3CCC(C4=NOC5=CC(F)=CC=C45)CC3)C(=O)N21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

---

杂质F

• 官方名称：Risperidone EP Impurity F
• 化学名：2-[2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]ethyl 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3- yl)piperidin-1-carboxylate
• CAS：1346603-86-8
• SMILES：CC1=C(CCOC(=O)N2CCC(C3=NOC4=CC(F)=CC=C34)CC2)C(=O)N2CCCCC2=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11117

---

杂质H

• 官方名称：Risperidone EP Impurity H
• 化学名：3-[2-[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4- one
• CAS：158697-67-7
• SMILES：CC1=C(CCN2CCC(C(=O)C3=CC=C(F)C=C3F)CC2)C(=O)N2CCCCC2=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-111113

---

杂质I

• 官方名称：Risperidone EP Impurity I
• 化学名：3-[2-[4-[4-fluoro-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]benzoyl]piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
• CAS：1329796-66-8
• SMILES：CC1=C(CCN2CCC(C(=O)C3=CC=C(F)C=C3N3CCC(C4=NOC5=CC(F)=CC=C45)CC3)CC2)C(=O)N2CCCCC2=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-111114

---

杂质J

• 官方名称：Risperidone EP Impurity J
• 化学名：3-[2-[4-[(Z)-4-fluoro-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]phenylmethyl]piperidin- 1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2- a]pyrimidin-4-one
• CAS：1346606-24-3
• SMILES：CC1=C(CCN2CCC(/C(=N/O)C3=CC=C(F)C=C3N3CCC(C4=NOC5=CC(F)=CC=C45)CC3)CC2)C(=O)N2CCCCC2=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-111115

---

杂质K

• 官方名称：Risperidone EP Impurity K
• 化学名：3-[2-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4- one (desfluoro risperidone)
• CAS：106266-09-5
• SMILES：CC1=C(CCN2CCC(C3=NOC4=CC=CC=C34)CC2)C(=O)N2CCCCC2=N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-111116

---

杂质L

• 官方名称：Risperidone EP Impurity L
• 化学名：3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one (piperidopyrimidinone intermediate)
• CAS：63234-80-0
• SMILES：CC1=C(CCCl)C(=O)N2CCCCC2=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-111117

---

杂质M

• 官方名称：Risperidone EP Impurity M
• 化学名：6-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1,2-benzisoxazole
• CAS：84163-77-9
• SMILES：FC1=CC=C2C(C3CCNCC3)=NOC2=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-111118

---

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Risperidone专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 0.3 per cent

利培酮有关物质检测的核心难点在于结构类似杂质与主峰的分离。杂质D的相对保留时间约为0.94，距离主成分峰非常近，且二者仅存在氟原子取代位置的差异（D为5-氟取代，利培酮为6-氟取代），结构高度相似，EP方法要求杂质D峰与主峰之间的峰谷比不低于1.5，对色谱柱柱效和选择性要求极高。此外杂质K的相对保留时间约为0.9，同样紧邻主峰，常规柱效的色谱柱容易出现分离度不足的问题，导致定量不准确。EP方法采用3μm粒径碱失活C18短柱，配合梯度洗脱实现分离，实际检测中若柱效下降需及时更换色谱柱，针对痕量定量可采用LC-MS/MS方法进一步提升灵敏度（推断）。

从国内NMPA审评视角来看，利培酮仿制药注册及一致性评价中，杂质谱与原研的一致性是核心核查要点。ICH Q3A要求原料药必须控制所有已知工艺杂质和潜在杂质，EP指定的6个杂质均为工艺过程中产生的副产物或中间体，必须逐个控制符合限度要求，其中杂质D和杂质K是审评关注重点，二者分别为位置异构体和脱氟副产物，是工艺控制水平的直接体现。NMPA要求必须采用杂质对照品对每个指定杂质进行定位，提供完整的方法学验证数据；EMA要求与EP标准一致，对未知杂质的控制限度同样为0.10%，与国内要求无显著差异。工艺控制上，建议在缩合反应步骤严格控制起始原料纯度，减少异构体副产物生成，优化重结晶工艺去除小分子中间体杂质L和M，降低最终产品中总杂质水平。

针对杂质对照品来源，仅杂质K有EP官方CRS，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选。其余指定杂质均无EP官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于其他可检出杂质，无需强制鉴定，但若实际检出超过报告限，需按照ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Risperidone EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Risperidone EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034标准，拥有CNAS + ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全满足NMPA、EMA及ICH注册申报要求。