曲安奈德（Triamcinolone Acetonide）的EP全套杂质有哪些？

本文基于欧洲药典（EP 11.0）曲安奈德专论整理，共收载6个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）2个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）4个，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱（HPLC）法，于254nm波长下检测。

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杂质A

• 官方名称：Triamcinolone Acetonide EP Impurity A
• 化学名：9-fluoro-11β,16α,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：124-94-7
• SMILES：[H][C@@]12CC@@(O)C@(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：LCAD300549-ME

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杂质B

• 官方名称：Triamcinolone Acetonide EP Impurity B
• 化学名：9-fluoro-11β,21-dihydroxy-16α,17-(1-methylethylidene-dioxy)pregna-1,4,14-triene-3,20-dione
• CAS：1260149-96-9
• SMILES：[H][C@]1(O)C[C@@]2(C)C(=C[C@@]3([H])OC(C)(C)O[C@]32C(=O)CO)[C@]2([H])CCC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)[C@@]12F
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13261

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杂质C

• 官方名称：Triamcinolone Acetonide EP Impurity C
• 化学名：9-fluoro-11β,21,21-trihydroxy-16α,17-(1-methyl-ethylidenedioxy)pregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：161740-69-8
• SMILES：[H][C@@]12C[C@@]3([H])OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)C(O)O)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13263

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杂质D

• 官方名称：Triamcinolone Acetonide EP Impurity D
• 化学名：9-chloro-11β,21-dihydroxy-16α,17-(1-methylethylidene-dioxy)pregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：10392-74-2
• SMILES：[H][C@@]12C[C@@]3([H])OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(Cl)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13264

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杂质E

• 官方名称：Triamcinolone Acetonide EP Impurity E
• 化学名：9-fluoro-11β,21-dihydroxy-16α,17-(1-methylethylidene-dioxy)pregna-4-ene-3,20-dione
• CAS：1524-86-3
• SMILES：[H][C@@]12C[C@@]3([H])OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)CC[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13265

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杂质F

• 官方名称：Triamcinolone Acetonide EP Impurity F
• 化学名：9-fluoro-11β-hydroxy-16α,17-(1-methylethylidenedioxy)-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-yl acetate
• CAS：3870-07-3
• SMILES：[H][C@@]12C[C@@]3([H])OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(C)=O)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：LCAD300649-ME

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Triamcinolone Acetonide专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 不超过0.5 per cent

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曲安奈德有关物质检测的核心难点在于结构类似杂质的分离，杂质C和杂质B的相对保留时间仅相差约0.1，均紧邻主峰出峰前，EP要求两者分离度不低于2.5，对色谱柱的柱效、键合相的均一性以及梯度洗脱程序的控温精度要求较高。现有EP方法采用5μm粒径的封端十八烷基硅烷柱，对于批量生产的原料药杂质检测，部分低纯度批次易出现杂质峰重叠，可尝试采用3μm粒径小粒度色谱柱提升分离能力，痕量杂质定量可采用LC-MS/MS法提高检测灵敏度（推断）。

从NMPA原料药注册审评视角来看，曲安奈德仿制药申报中，需按照ICH Q3A要求对超出报告阈值的杂质进行研究，EP收载的2个指定杂质B、C是审评核查的重点，必须提供杂质对照品完成定位和定量，方法学验证需重点确认杂质B和C的分离度符合要求，否则会被要求补做方法学优化。国内申报中，对于EP列出的其他可检出杂质，若单个杂质未超过0.10%的鉴定阈值，无需强制结构确证，符合EP限度要求即可，这一点与EMA监管要求一致。从工艺控制角度，水解产物杂质A是合成过程中最容易产生的副产物，需要重点控制缩酮化反应的反应条件，提升转化率，在精制步骤强化对该杂质的去除（推断）。

有EP官方CRS的杂质B和C，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品来源；其余杂质A、D、E、F无EP官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，杂质的纯度标定和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性；对于其他可检出杂质，虽然无需强制鉴定，但如果实际生产中检出超过鉴定阈值，需要按照ICH Q3A要求评估是否开展结构确证。如需获取Triamcinolone Acetonide EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供曲安奈德（Triamcinolone Acetonide）EP全套杂质对照品，所有产品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA、ICH场景下的注册申报需求。