异丙托溴铵（Ipratropium Bromide）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载的异丙托溴铵专论共控制6个杂质，其中Specified指定杂质4个，Other detectable可检出杂质2个，采用薄层色谱（TLC）单独控制杂质A，反相离子对高效液相色谱（HPLC）控制所有其他有关物质。

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杂质A

• 官方名称：Ipratropium Bromide EP Impurity A
• 化学名：(1R,3r,5S,8r)-3-hydroxy-8-methyl-8-(1-methylethyl)-8-azoniabicyclo[3.2.1]octane
• CAS：—
• SMILES：[H]C1(O)CC@@(C)N+(C(C)C)C@(C)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Ipratropium Bromide EP Impurity B
• 化学名：(1R,3r,5S,8s)-3-[[(2RS)-3-hydroxy-2-phenylpropanoyl]-oxy]-8-methyl-8-(1-methylethyl)-8-azoniabicyclo- [3.2.1]octane
• CAS：—
• SMILES：[H]C1(O)CC@@(C)N+(C(C)C)C@(C)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Ipratropium Bromide EP Impurity C
• 化学名：(2RS)-3-hydroxy-2-phenylpropanoic acid (DL-tropic acid)
• CAS：17126-67-9
• SMILES：[H]C@@(C(=O)O)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-148921

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杂质D

• 官方名称：Ipratropium Bromide EP Impurity D
• 化学名：2-phenylpropenoic acid (atropic acid)
• CAS：492-38-6
• SMILES：C=C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-20651

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杂质E

• 官方名称：Ipratropium Bromide EP Impurity E
• 化学名：(1R,3r,5S)-8-(1-methylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl(2RS)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(OC(=O)C@@(CO)C2=CC=CC=C2)C[C@]2([H])CCC@(C1)N2C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Ipratropium Bromide EP Impurity F
• 化学名：(1R,3r,5S,8r)-8-methyl-8-(1-methylethyl)-3-[(2-phenylpropenoyl)oxy]-8-azoniabicyclo[3.2.1]octane
• CAS：—
• SMILES：[H]C12CC@@(OC(=O)C(=C)C3=CC=CC=C3)CC@(C1)[N+]2(C)C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Ipratropium专论原文 Disregard limit： 0.03%（相当于参比溶液(a)主峰面积的三分之一） Total impurities limit： 不超过0.25%（不超过参比溶液(a)主峰面积的2.5倍）

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异丙托溴铵杂质谱中，杂质B为主药8位手性碳的差向异构体，与主药结构仅手性构型不同，极性差异极小，对色谱分离度要求高（推断）。EP标准采用C18柱结合四丙基氯化铵离子对流动相，要求杂质B与主药峰分离度不低于3.0，实际方法开发中易出现分离度不足的问题，尤其是在载药量较高时，对色谱柱粒径、柱温及流动相pH的耐受性要求较高（推断）。此外，杂质C和D均为小分子羧酸杂质，紫外吸收较弱，EP标准中对杂质D采用0.2的校正因子校正面积，说明其响应因子远低于主药，低浓度下准确定量难度较大。

对于国内NMPA注册申报，异丙托溴铵杂质控制的核心核查点为手性杂质B和降解杂质A。杂质B为工艺缩合步骤产生的差向异构副产物，属于手性杂质，NMPA对手性杂质的质控要求严格，需要明确其来源并严格控制在0.1%的限度以内（推断）；杂质A为酯键水解产生的降解产物，工艺和储存过程中均有可能产生，需要在终产品中单独控制。EMA与NMPA审评口径基本一致，均要求严格控制指定工艺杂质和降解杂质，对于分类为Other detectable的E、F杂质，只要单个杂质不超过0.1%的鉴定阈值，无需强制进行结构确证（推断）。工艺控制方向上，建议严格控制缩合反应的温度和pH，减少差向异构化副反应，在纯化步骤加强对小分子水解杂质的去除，确保总杂质符合限度要求。

有EP官方CRS的杂质A和杂质B，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选，其溯源性满足监管要求。EP未提供官方CRS的杂质C、D、E、F，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于Other detectable杂质，无需强制鉴定，但如果实际生产中检出超过限度，需要按照ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。如需获取Ipratropium EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Ipratropium EP全套杂质对照品，所有产品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA、ICH框架下的各类注册申报场景，可满足仿制药申报、一致性评价的质控需求。