格列吡嗪（Glipizide）的EP全套杂质有哪些？

EP 11.0版格列吡嗪（Glipizide）专论共收载10个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）3个，可检出非指定杂质（Other detectable impurities）7个；检测采用梯度洗脱HPLC法检测绝大多数有关物质，GC法单独控制杂质B，TLC用于原料药鉴别。

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杂质A

• 官方名称：Glipizide EP Impurity A
• 化学名：5-methyl-N-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]pyrazine-2-carboxamide
• CAS：33288-71-0
• SMILES：CC1=CN=C(C(=O)NCCC2=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C2)C=N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14071

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杂质B

• 官方名称：Glipizide EP Impurity B
• 化学名：cyclohexanamine
• CAS：108-91-8
• SMILES：NC1CCCCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14072

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杂质C

• 官方名称：Glipizide EP Impurity C
• 化学名：ethyl [2-[4-[(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenyl]-ethyl]carbamate
• CAS：13554-93-3
• SMILES：CCOC(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14073

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杂质D

• 官方名称：Glipizide EP Impurity D
• 化学名：6-methyl-N-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]pyrazine-2-carboxamide
• CAS：1346600-54-1
• SMILES：CC1=CN=CC(C(=O)NCCC2=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C2)=N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14074

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杂质E

• 官方名称：Glipizide EP Impurity E
• 化学名：N-[2-[4-[(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenyl]ethyl]-6-methylpyrazine-2-carboxamide
• CAS：66375-96-0
• SMILES：CC1=CN=CC(C(=O)NCCC2=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC3CCCCC3)C=C2)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14075

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杂质F

• 官方名称：Glipizide EP Impurity F
• 化学名：ethyl [2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]carbamate
• CAS：192118-08-4
• SMILES：CCOC(=O)NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14076

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杂质G

• 官方名称：Glipizide EP Impurity G
• 化学名：methyl [4-[2-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)ethyl]-benzene-1-sulfonyl]carbamate
• CAS：33288-74-3
• SMILES：COC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCNC(=O)C2=CN=C(C)C=N2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14077

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杂质H

• 官方名称：Glipizide EP Impurity H
• 化学名：4-[2-[(cyclohexylcarbamoyl)amino]ethyl]benzene-1-sulfonamide
• CAS：10080-05-4
• SMILES：NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCNC(=O)NC2CCCCC2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14078

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杂质I

• 官方名称：Glipizide EP Impurity I
• 化学名：N-(cyclohexylcarbamoyl)-4-[2-[(cyclohexylcarbamoyl)-amino]ethyl]benzene-1-sulfonamide
• CAS：10079-35-3
• SMILES：O=C(NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1)NC1CCCCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14079

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杂质J

• 官方名称：Glipizide EP Impurity J
• 化学名：ethyl [4-[2-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)ethyl]-benzene-1-sulfonyl]carbamate
• CAS：1076198-09-8
• SMILES：CCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCNC(=O)C2=CN=C(C)C=N2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-140711

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Glipizide专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.5 per cent

格列吡嗪有关物质检测的核心难点在于杂质A与杂质D的色谱分离，二者结构仅为吡嗪环甲基取代位置不同，相对保留时间分别为0.25和0.27，保留能力高度接近，EP方法明确要求二者的峰谷比不低于2.0，对色谱柱的选择性和流动相梯度精度要求较高。国内实际检测数据显示，多个生产批次均能检出杂质C，部分批次杂质C含量超出EP限度，提示不同企业的工艺控制水平存在差异。此外杂质B为环己胺，EP采用GC-FID法单独控制，限度为100ppm，需要重点关注萃取回收率的方法学验证。

从NMPA审评视角，格列吡嗪仿制药注册和一致性评价申报中，两个核心核查点值得关注：一是指定杂质A、C、D的定量准确性，EP仅提供这三个杂质的官方CRS，国内企业常因非官方对照品的纯度和溯源性不满足要求发补，审评会要求提供完整的对照品结构确证和纯度标定资料；二是实际生产中检出的非指定杂质，若单杂含量超过0.10%，必须按ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估，该要求NMPA和EMA口径一致。杂质B为环己胺，属于潜在基因毒性杂质（推断），国内审评对其限度控制的要求严于普通工艺杂质，需严格遵循EP的控制方法。国内研究数据显示，制剂中已知杂质含量通常较原料药有不同程度升高，提示制剂生产过程中的降解控制也是审评关注重点，建议企业在工艺研究阶段同步考察杂质变化，针对性优化工艺参数。

有EP官方CRS的杂质可通过EDQM获取，是注册申报方法学验证的首选。其余7个杂质EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，对照品的质量直接影响方法学验证结果，是国内注册申报中常见的发补原因。对于Other detectable impurities，EP不要求强制鉴定，但若实际检出含量超过忽略限的非指定杂质，需要按ICH Q3A要求评估是否需要进一步研究。如需获取Glipizide EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Glipizide EP全套杂质对照品，所有产品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及可追溯的溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH等主流监管机构的注册申报场景，能够满足仿制药研发和一致性评价的对照品需求。