替尔泊肽（Tirzepatide）的EP全套杂质有哪些？

替尔泊肽（Tirzepatide）目前未被欧洲药典（EP）正式收录，无官方EP杂质专论。该品种目前暂未被美国药典（USP）、日本药局方（JP）、中国药典（ChP）正式收录，仅处于上市后企业标准控制阶段，全球多数仿制药研发处于申报或临床阶段。在无官方药典杂质清单的情况下，研发机构通常依据ICH Q3A框架，结合原研审评公开数据、专利披露的合成路线自行建立杂质控制谱。

替尔泊肽为39个氨基酸组成的线性多肽，公开合成路线多采用固液结合的两片段偶联策略，以Fmoc为氨基保护基，分片段合成1-18位和19-39位氨基酸片段后再进行全肽偶联，脱保护后纯化得到成品。杂质产生的关键节点主要集中在三个步骤：一是固相合成过程中，氨基酸逐个偶联时的偶联不完全，会产生缺失肽、截短肽类杂质；二是侧链保护基团脱除过程中，部分保护基残留或过度脱除，会产生侧链修饰不完全的产物；三是两个片段偶联过程中，副反应会产生错配肽、二聚体类聚合物杂质。替尔泊肽侧链Lys位点连接有长链脂肪酸修饰，该修饰位点的偶联不完全也会产生缺失修饰的工艺杂质。针对上述杂质产生节点，关键控制点（CCP）设置在每轮偶联后的中间体纯度控制，以及片段偶联、终产品脱保护后的粗肽质量控制，工艺优化方向多聚焦于提高偶联转化率、优化脱保护条件减少副反应。

从NMPA审评视角来看，国内替尔泊肽仿制药申报中，杂质研究的核心核查点在于杂质谱与原研产品的一致性评价，以及特殊杂质的合规控制。首先，由于多肽合成的工艺特性，不同合成路线产生的工艺杂质差异较大，NMPA要求仿制药研发必须对所有超过鉴定限的杂质进行结构确证，并对比原研产品的杂质轮廓，若新增杂质超过质控限，需提供安全性依据（推断）。其次，基因毒性杂质是当前国内多肽类药物注册申报的核心关注项，替尔泊肽合成过程中若使用亚硝化试剂或存在胺类试剂与亚硝酸残留，可能产生亚硝胺类基因毒性杂质，NMPA要求按照ICH M7控制，日摄入量限值不超过1.5μg，该要求与EMA口径一致。对于催化剂残留，NMPA遵循ICH Q3D要求，钯催化剂残留限值控制在10ppm以内，EMA未提出更严格的额外要求。此外，聚合物类杂质在多肽药物中易引发潜在免疫原性风险，NMPA要求对大于目标分子量的聚合物杂质进行单独控制，建议采用SEC-HPLC结合LC-MS进行定性定量分析，确保聚合物杂质限度不超过安全性允许范围（推断）。对于降解产物，制剂开发过程中需遵循ICH Q3B要求，对储存过程中产生的新增降解产物进行研究，确保其限度符合安全性要求。

目前替尔泊肽无EP官方杂质专论，所有杂质研究均需结合EMA EPAR公开数据、专利文献及原研产品杂质对比分析自主建立控制策略。EP后续新版本可能随着该品种全球上市范围扩大而纳入官方专论，建议研发机构定期关注EDQM官网的收录更新。对于研发过程中所需的杂质结构确证、杂质对照品制备、未知峰归属等需求，可联系专业供应商获取定制化技术支持。

注册申报中杂质对照品的质量直接决定杂质研究的合规性，也影响申报进度与审评结果，CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供替尔泊肽相关各类杂质对照品，所有产品生产体系获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整的COA证书及溯源文件，完全支持EMA、NMPA、ICH框架下的各类注册申报场景。

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