非那雄胺（Finasteride）的EP全套杂质有哪些？

本文基于欧洲药典EP 11.0版Finasteride专论整理，专论共收载3个可检测杂质，其中指定控制杂质（Specified impurities）2个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）1个，有关物质检测采用反相高效液相色谱（HPLC）法，210nm紫外检测。

杂质A

• 官方名称：Finasteride EP Impurity A
• 化学名：N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstane-17β-carboxamide
• CAS：98319-24-5
• SMILES：[H][C@@]12CC[C@@]3([H])NC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C(=O)NC(C)(C)C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-16452

杂质C

• 官方名称：Finasteride EP Impurity C
• 化学名：N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxo-4-azaandrosta-1,5-diene-17β-carboxamide
• CAS：1800205-94-0
• SMILES：[H][C@@]12CC=C3NC(=O)C=C[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C(=O)NC(C)(C)C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-16456

杂质B

• 官方名称：Finasteride EP Impurity B
• 化学名：methyl 3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-carboxylate
• CAS：103335-41-7
• SMILES：[H][C@@]12CC[C@@]3([H])NC(=O)C=C[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C(=O)OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-110311

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Finasteride专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.5 per cent

非那雄胺的三个EP杂质均为甾体骨架类似物，结构相似度极高。其中杂质A仅比主成分少一个Δ1双键，相对保留时间约为主成分的0.9，杂质C仅比主成分多一个Δ5双键，相对保留时间约为主成分的1.3，二者与主成分的保留时间差极小，对色谱分离度要求很高。EP专论采用60℃柱温、低有机相比例流动相，通过延长分析时间（主成分保留时间约28分钟，运行时间为两倍保留时间）实现分离，对色谱柱的键合相稳定性要求较高，普通C18柱在高温低有机相条件下容易出现柱压升高、分离度下降的问题。EP指定采用碱脱活端封的C18硅胶，可有效改善极性杂质的峰形，减少硅羟基次级吸附带来的拖尾。

从NMPA审评视角来看，非那雄胺仿制药注册或一致性评价申报中，重点核查指定杂质A、C是否符合EP 0.3%的单杂限度要求，二者均为工艺脱氢步骤产生的标志性副产物，其水平直接反映合成工艺的控制能力。NMPA要求仿制药杂质谱必须与原研药全面比对，任何单个未知杂质超过0.10%均需要进行结构确证和安全性评估，这与ICH Q3A对原料药杂质控制的要求一致。EMA未对该品种提出额外的更严格限度要求，认可EP专论的控制策略。建议企业在工艺开发阶段，针对脱氢不完全产生的杂质A和过度脱氢产生的杂质C，优化氧化脱氢步骤的反应参数，从源头降低杂质水平，减少后续纯化压力（推断）。对于实际生产中检出的杂质B，若水平低于0.10%的单杂限度，无需强制鉴定，符合监管要求。

对于EP官方有CRS的杂质A和杂质C，可直接通过EDQM获取官方对照品，是方法学验证的首选来源，能够满足注册申报的溯源性要求。杂质B无EP官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度标定和溯源性直接影响有关物质方法学验证的结果有效性。对于其他可检出杂质，按照EP和ICH Q3A要求，无需强制鉴定，但若实际生产中检出水平超过报告阈值，需要评估是否需要进行结构确证和安全性评价。如需获取Finasteride EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Finasteride EP全套杂质对照品，所有杂质对照品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH等各类注册申报场景，能够帮助申报企业顺利完成方法学验证和注册申报。