尼古丁（Nicotine）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版本，共收录尼古丁（Nicotine）、重酒石酸尼古丁二水合物、尼古丁树脂酸盐3个专论，三个专论均统一控制7个指定杂质（Specified impurities），未列出其他需强制控制的可检出杂质，杂质检测采用反相高效液相色谱（HPLC）梯度洗脱法实现分离。

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杂质A

• 官方名称：Nicotine EP Impurity A
• 化学名：(2S)-1,2,3,6-tetrahydro-2,3′-bipyridyl (anatabine)
• CAS：581-49-7
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=CN=C2)CC=CCN1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CCPD103212

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杂质B

• 官方名称：Nicotine EP Impurity B
• 化学名：3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)pyridine (β-nicotyrine)
• CAS：487-19-4
• SMILES：CN1C=CC=C1C1=CC=CN=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CCHM703350

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杂质C

• 官方名称：Nicotine EP Impurity C
• 化学名：(5S)-1-methyl-5-(pyridin-3-yl)pyrrolidin-2-one (cotinine)
• CAS：486-56-6
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=CN=C2)CCC(=O)N1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CCFD200374

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杂质D

• 官方名称：Nicotine EP Impurity D
• 化学名：3-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)pyridine (myosmine)
• CAS：532-12-7
• SMILES：C1=CN=CC(C2=NCCC2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CCAD301629

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杂质E

• 官方名称：Nicotine EP Impurity E
• 化学名：(1RS,2S)-1-methyl-2-(pyridin-3-yl)pyrrolidine 1-oxide(nicotine N′-oxide)
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=CN=C2)CCC[N@@+]1(C)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Nicotine EP Impurity F
• 化学名：3-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]pyridine (nornicotine)
• CAS：494-97-3
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=CN=C2)CCCN1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CCHM703942

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杂质G

• 官方名称：Nicotine EP Impurity G
• 化学名：3-[(2S)-piperidin-2-yl]pyridine (anabasine)
• CAS：494-52-0
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CC=CN=C2)CCCCN1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-201913

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Nicotine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent (0.5倍参比溶液b主峰面积) Total impurities limit： 不超过0.8 per cent (8倍参比溶液b主峰面积)

从色谱分离角度看，本次EP采用的end-capped polar-embedded十八烷基固定相对极性杂质保留能力更强，7个指定杂质中，杂质G（anabasine）与尼古丁主成分相对保留仅差0.1，结构仅相差吡咯烷/哌啶环一个亚甲基，相似度极高，系统适用性要求两者分离度不低于2.5，对色谱柱性能、流动相pH精度控制要求较高（推断）。本次方法流动相A控制pH为10.0，属于强碱性色谱条件，普通C18柱在高pH下易发生固定相溶解坍塌，必须采用耐高pH的杂化颗粒固定相色谱柱才能保证方法耐用性，否则连续进样后柱效会快速下降（推断）。

从NMPA注册申报视角，尼古丁可作为活性成分或药用辅料申报，杂质控制均需符合ICH Q3A要求，重点核查项目为杂质G（anabasine）等天然生物碱类杂质的神经毒性风险，因此需严格控制在EP规定的0.3%单杂限度以内（推断）。国内申报采用EP方法时，需重点完成方法学验证中的系统适用性与分离度确认，确保杂质G与主峰的分离度符合要求，避免漏检超标杂质。EMA要求所有指定杂质必须完成定性定位，因此双边申报时需提前准备各杂质的对照品。工艺控制方面，药用尼古丁多来源于烟草提取，上述7个杂质均为烟草中天然存在的生物碱，提取工艺中需控制吸附洗脱步骤的杂质去除效率，该环节为关键控制点（推断）。

关于杂质对照品来源，EP仅提供混合系统适用性对照品，未单独提供单个杂质的官方CRS，企业需自行解决单个杂质对照品的来源问题，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。7个指定杂质均需要定位，因此必须获得单个杂质对照品用于方法学建立，未指定杂质无需强制鉴定，但若实际检出超过0.10%限度，需按ICH Q3A要求完成结构确证与安全性评估。如需获取Nicotine EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Nicotine EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034标准，拥有CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及可溯源的结构确证与纯度标定证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报需求。