法莫替丁（Famotidine）的EP全套杂质有哪些？

本文基于欧洲药典EP 11.0版Famotidine专论整理，共收载10个可检出杂质，其中指定控制杂质（Specified impurities）6个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）4个，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），265nm紫外检测。

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杂质A

• 官方名称：Famotidine EP Impurity A
• 化学名：3-[[[2-[(diaminomethylidene)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfanyl]propanimidamide
• CAS：88061-72-7
• SMILES：N=C(N)CCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-139212

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杂质B

• 官方名称：Famotidine EP Impurity B
• 化学名：3,5-bis[2-[[[2-[(diaminomethylidene)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfanyl]ethyl]-4H-1,2,4,6-thiatriazine 1,1-dioxide
• CAS：89268-62-2
• SMILES：NC(N)=NC1=NC(CSCCC2=NS(=O)(=O)N=C(CCSCC3=CSC(N=C(N)N)=N3)N2)=CS1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13922

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杂质C

• 官方名称：Famotidine EP Impurity C
• 化学名：3-[[[2-[(diaminomethylidene)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfanyl]-N-sulfamoylpropanamide
• CAS：76824-17-4
• SMILES：NC(N)=NC1=NC(CSCCC(=O)NS(N)(=O)=O)=CS1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13923

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杂质D

• 官方名称：Famotidine EP Impurity D
• 化学名：3-[[[2-[(diaminomethylidene)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfanyl]propanamide
• CAS：76824-16-3
• SMILES：NC(=O)CCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13924

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杂质E

• 官方名称：Famotidine EP Impurity E
• 化学名：2,2′-[disulfanediylbis(methylenethiazole-4,2-diyl)]diguanidine
• CAS：129083-44-9
• SMILES：NC(N)=NC1=NC(CSSCC2=CSC(N=C(N)N)=N2)=CS1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13925

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杂质F

• 官方名称：Famotidine EP Impurity F
• 化学名：3-[[[2-[(diaminomethylidene)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfanyl]propanoic acid
• CAS：107880-74-0
• SMILES：NC(N)=NC1=NC(CSCCC(=O)O)=CS1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-13926

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杂质G

• 官方名称：Famotidine EP Impurity G
• 化学名：N-cyano-3-[[[2-[(diaminomethylidene)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfanyl]propanimidamide
• CAS：76823-97-7（free base）
• SMILES：N#CNC(=N)CCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-139244

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杂质H

• 官方名称：Famotidine EP Impurity H
• 化学名：[2-[(diaminomethylidene)amino]thiazol-4-yl]methylcarbamimidothioate
• CAS：106649-96-1
• SMILES：N=C(N)SCC1=CSC(N=C(N)N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-139221

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杂质I

• 官方名称：Famotidine EP Impurity I
• 化学名：3-[[[2-[(diaminomethylidene)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfinyl]-N-sulfamoylpropanamide
• CAS：—
• SMILES：NC(N)=NC1=NC(CS(=O)CCC(=O)NS(N)(=O)=O)=CS1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-139235

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杂质J

• 官方名称：Famotidine EP Impurity J
• 化学名：methyl 3-[[[2-[(diaminomethylidene)amino]thiazol-4-yl]methyl]sulfanyl]propanoate
• CAS：1798006-30-0
• SMILES：COC(=O)CCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-139210

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Famotidine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 不超过0.8 per cent

法莫替丁有关物质的质量控制核心难点在于色谱分离，主成分峰与杂质D结构高度相似，相对保留仅为主峰的1.1倍，EP明确要求两者分离度不低于3.5，对色谱柱的柱效、流动相的pH值与有机相比例控制要求严苛，实际检测中易出现分离度不达标、杂质定位不准确的问题。同时多个极性相近的杂质按保留时间依次出峰，梯度洗脱程序的重现性直接影响杂质定量结果的准确性，常规等度洗脱无法满足多杂质分离要求。

从NMPA审评视角来看，法莫替丁仿制药注册申报中，需要重点关注紧邻主峰的杂质D的控制，一方面需要验证方法对杂质D的分离度和检测灵敏度，另一方面需确认杂质D的含量不超过EP规定的0.3%限度，NMPA认可EP法定限度，无需自行制定更严格的标准，EMA同样与EP要求保持一致。对于6个指定杂质，必须采用杂质对照品分别验证校正因子，其中A、B、C、F杂质均需要乘以校正因子计算，这一步是方法学验证的核心核查点。法莫替丁结构中的硫醚键属于易氧化位点，氧化生成的亚砜类杂质是工艺和储存中需要重点控制的降解杂质（推断），实际生产中需要控制反应体系的氧含量，成品按EP要求避光储存。

有EP官方CRS的杂质，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选来源。无EP官方CRS的杂质，EP未提供官方对照品，企业需自行解决来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于Other detectable杂质，无需强制鉴定，但若实际检出超过0.10%，则需要按ICH Q3A要求评估是否开展结构确证。如需获取Famotidine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Famotidine EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。