西酞普兰（Citalopram）的EP全套杂质有哪些？

EP 11.0收载了西酞普兰的两种盐（氢溴酸盐、盐酸盐）专论，共列出7种可检出杂质，其中氢溴酸西酞普兰指定（Specified）杂质3个，其他可检出（Other detectable）杂质4个；盐酸西酞普兰指定杂质1个，其他可检出杂质5个，所有杂质均采用梯度洗脱反相高效液相色谱（HPLC）法分离检测。

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杂质A

• 官方名称：Citalopram Hydrobromide EP Impurity A
• 化学名：(1RS)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carboxamide
• CAS：—
• SMILES：CN(C)CCC[C@]1(C2=CC=C(F)C=C2)OCC2=CC(C(N)=O)=CC=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-110920

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杂质G

• 官方名称：Citalopram Hydrobromide EP Impurity G
• 化学名：4-(dimethylamino)-1-[(1RS)-1-[3-(dimethylamino)-propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5- yl]butan-1-one
• CAS：—
• SMILES：CN(C)CCCC(=O)C1=CC=C2C(=C1)CO[C@]2(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-110989

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杂质B

• 官方名称：Citalopram Hydrobromide EP Impurity B
• 化学名：1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-1,3dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(O)OC@(C2=CC=C(F)C=C2)C2=CC=C(C#N)C=C21
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Citalopram Hydrobromide EP Impurity C
• 化学名：(3RS)-6-cyano-3-[3-(dimethylamino)propyl]-3-(4-fluorophenyl)isobenzofuran-1(3H)-one
• CAS：—
• SMILES：CN(C)CCC[C@]1(C2=CC=C(F)C=C2)OC(=O)C2=CC(C#N)=CC=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Citalopram Hydrobromide EP Impurity D
• 化学名：(1RS)-1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(methylamino)propyl]-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
• CAS：852172-07-7
• SMILES：CNCCC[C@]1(C2=CC=C(F)C=C2)OCC2=CC(C#N)=CC=C21
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-110953

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杂质E

• 官方名称：Citalopram Hydrobromide EP Impurity E
• 化学名：3-[(1RS)-5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl]-N,N-dimethylpropan-1-amine
• CAS：—
• SMILES：CN(C)CCC[C@]1(C2=CC=C(F)C=C2)OCC2=CC(Cl)=CC=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Citalopram Hydrobromide EP Impurity F
• 化学名：3-[(1RS)-5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl]-N,N-dimethylpropan-1-amine
• CAS：—
• SMILES：CN(C)CCC[C@]1(C2=CC=C(F)C=C2)OCC2=CC(Br)=CC=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Citalopram专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent（氢溴酸盐、盐酸盐一致） Total impurities limit： 氢溴酸盐：sum of impurities other than G ≤ 0.5 per cent；盐酸盐：total impurities ≤ 0.2 per cent

西酞普兰的杂质主要来源于合成过程中的副反应，关键杂质产生节点集中在侧链氨基甲基化步骤和异苯并呋喃环构建步骤。侧链二甲氨基的合成需要经过两次甲基化，若甲基化反应不完全，会生成单甲基取代副产物杂质D，该杂质结构与主成分仅相差一个甲基，极性接近，是工艺控制的关键节点。异苯并呋喃环的构建过程中，开环氧化副反应会生成杂质B（3-羟基衍生物）和杂质C（内酯衍生物），分别来自环化过程中的羟基取代副反应和氧化开环后的内酯化，属于母核构建阶段的典型副产物。芳环取代步骤中，若卤化试剂替换不彻底，会生成氯代杂质E和溴代杂质F，对应芳环5位取代基的非目标转化。所有指定杂质均对应合成工艺中的特征副反应，工艺优化阶段需要对上述步骤进行参数精准控制。

从NMPA仿制药注册审评视角，西酞普兰杂质谱研究需要完全匹配EP标准的控制要求，重点核查杂质D与主峰的分离度，必须满足不低于1.5的系统适用性要求，这是因为杂质D结构与主成分高度相似，分离难度大，直接影响定量准确性。EMA对氢溴酸西酞普兰的杂质G有额外要求，需要单独在254nm波长检测，且定量时需乘以校正因子0.6，国内申报若直接采用EP方法需要严格遵循该要求。根据ICH Q3A对于原料药杂质的控制要求，EP列出的Other detectable impurities无需提前强制鉴定，仅当实际生产中单次检出超过0.10%的鉴定阈值时，才需要开展结构确证，这一原则符合NMPA当前的审评口径。西酞普兰为消旋体，EP标准控制旋光度范围，申报时需要关注消旋体的手性纯度控制（推断）。

有EP官方CRS的杂质（杂质B、D、G）可通过EDQM直接获取，是方法学验证的首选来源，其溯源性满足各类注册申报要求。无EP官方CRS的其他杂质，EP未提供官方对照品，需要企业自行解决来源，杂质的纯度和结构确证结果直接影响方法学验证的有效性。对于Other detectable杂质，无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过鉴定阈值，则需要开展结构确证和安全性评估。如需获取Citalopram EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Citalopram EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及可溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报需求，能够为西酞普兰的研发和质量控制提供合规的杂质对照品支持。