多潘立酮（Domperidone）的EP全套杂质有哪些？

本次信息提取自欧洲药典（EP）11.0版多潘立酮专论，专论中共控制6个杂质，全部为指定杂质（Specified impurities），无可检出非指定杂质（Other detectable impurities），相关杂质采用梯度洗脱的反相高效液相色谱法（HPLC），在280nm波长下进行检测。

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杂质A

• 官方名称：Domperidone EP Impurity A
• 化学名：5-chloro-1-(piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
• CAS：53786-28-0
• SMILES：O=C1NC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14201

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杂质B

• 官方名称：Domperidone EP Impurity B
• 化学名：4-(5-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)piperidine-1-carbaldehyde
• CAS：1346598-11-5
• SMILES：O=CN1CCC(N2C(=O)NC3=CC(Cl)=CC=C32)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14202

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杂质C

• 官方名称：Domperidone EP Impurity C
• 化学名：(1s,4s)-4-(5-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)-1-[3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1- yl)propyl]piperidine 1-oxide
• CAS：57808-66-9
• SMILES：[H]C1(N2C(=O)NC3=CC(Cl)=CC=C32)CCN(CCCN2C(=O)NC3=CC=CC=C32)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-1420

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杂质D

• 官方名称：Domperidone EP Impurity D
• 化学名：56-chloro-12,13,102,103-tetrahydro-52H-1,10(1),5(1,3)-tribenzimidazola-6(4,1)-piperidinadecaphane-12,52,102- trione
• CAS：1614255-34-3
• SMILES：O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(N2C(=O)N(CCCN3C(=O)NC4=CC=CC=C43)C3=CC(Cl)=CC=C32)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14204

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杂质E

• 官方名称：Domperidone EP Impurity E
• 化学名：15-chloro-12,13,102,103-tetrahydro-62H-1,10(1),6(1,3)-tribenzimidazola-2(4,1)-piperidinadecaphane-12,62,102- trione
• CAS：1346602-50-3
• SMILES：O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN1C(=O)N(CCCN2CCC(N3C(=O)NC4=CC(Cl)=CC=C43)CC2)C2=CC=CC=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14205

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杂质F

• 官方名称：Domperidone EP Impurity F
• 化学名：15,115-dichloro-12,13,112,113-tetrahydro-62H-1,11(1),6(1,3)- tribenzimidazola-2(4,1),10(1,4)-dipiperidinaundecaphane- 12,62,112-trione
• CAS：1391053-55-6
• SMILES：O=C1N(CCCN2CCC(N3C(=O)NC4=CC(Cl)=CC=C43)CC2)C2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(N2C(=O)NC3=CC(Cl)=CC=C32)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14206

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Domperidone专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： not more than 0.5 per cent

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多潘立酮的6个指定杂质中，杂质D与droperidol（氟哌利多）、杂质E和杂质F的保留时间十分接近，结构相似度高，对色谱分离度提出了较高要求（推断）。EP方法采用base-deactivated C18柱（3μm）结合线性梯度洗脱，通过调整甲醇比例优化分离，保证多潘立酮与氟哌利多的分离度不低于2.0，可满足系统适用性要求。多个杂质为多苯并咪唑取代的同系物，极性差异小，普通等度洗脱难以实现有效分离，梯度洗脱程序是该方法的核心控制要点（推断）。

从NMPA审评视角，多潘立酮为国内已上市的常用促胃肠动力药，仿制药一致性评价及新仿制药注册申报中，杂质研究需严格按照ICH Q3A（原料药）要求，对EP指定的6个杂质逐一进行结构确认和方法学验证，任何单个杂质不得超过0.25%的限度要求。国内审评要求对于实际生产中稳定存在、超过鉴定阈值的未知杂质，必须完成结构确证，这一点与EMA要求一致。EP指定的杂质D、E、F均为分子量较大的聚合副产物，此类杂质存在潜在致敏风险，NMPA对聚合物杂质的控制要求更为严格，需要结合工艺实际产生水平，评估是否需要收紧限度（推断）。工艺控制上，需重点关注烷基化缩合步骤的副反应，控制反应投料比和反应温度，减少二取代、多取代副产物的生成（推断）。

有EP官方CRS的杂质可直接通过EDQM官方渠道获取，是方法学验证的首选对照品。本次EP专论中未提供各杂质的官方CRS，因此企业需自行解决对照品来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于可检出但未指定的杂质，无需强制鉴定，但若实际检出超过鉴定阈值，需按照ICH Q3A要求评估是否需要进行结构确证。如需获取多潘立酮EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供多潘立酮EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA、ICH场景下的注册申报需求。