双氯芬酸（Diclofenac）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载双氯芬酸钾（Diclofenac Potassium）专论，共明确列出6种可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）2种，其他可检出杂质（Other detectable impurities）4种，有关物质采用反相高效液相色谱（HPLC）法进行检测控制。

---

杂质A

• 官方名称：Diclofenac Potassium EP Impurity A
• 化学名：1-(2,6-dichlorophenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
• CAS：15362-40-0
• SMILES：O=C1CC2=CC=CC=C2N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-10516

---

杂质B

• 官方名称：Diclofenac Potassium EP Impurity B
• 化学名：2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzaldehyde
• CAS：22121-58-0
• SMILES：O=CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10511

---

杂质C

• 官方名称：Diclofenac Potassium EP Impurity C
• 化学名：[2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]methanol
• CAS：27204-57-5
• SMILES：OCC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10512

---

杂质D

• 官方名称：Diclofenac Potassium EP Impurity D
• 化学名：[2-[(2-bromo-6-chlorophenyl)amino]phenyl]acetic acid
• CAS：127792-23-8
• SMILES：O=C(O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Br
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10513

---

杂质E

• 官方名称：Diclofenac Potassium EP Impurity E
• 化学名：1,3-dihydro-2H-indol-2-one
• CAS：15362-40-0
• SMILES：O=C1CC2=CC=CC=C2N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-10516

---

杂质F

• 官方名称：Diclofenac Potassium EP Impurity F
• 化学名：N-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)acetamide
• CAS：560075-65-2
• SMILES：O=C(CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl)NC1=CC=C(Cl)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-10514

---

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Diclofenac专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.4 per cent

双氯芬酸有关物质检测的核心难点在于杂质F与主峰的分离，杂质F的相对保留时间约为主峰的0.8，与主峰结构相似度高，保留时间接近，EP明确要求二者分离度不得低于4.0，对色谱柱柱效和流动相pH控制要求较高。现有公开研究显示，采用5μm粒径封端C18色谱柱（规格250×4.6mm），控制流动相pH为2.5抑制硅羟基解离，可以有效改善峰形，满足分离度要求。现有文献也证实，双氯芬酸结构中的二芳胺位点易发生氧化降解，杂质B和C是主要的降解产物，长期光照和湿热条件下含量会明显上升。

从国内NMPA注册审评视角看，仿制药申报双氯芬酸原料药时，必须重点关注EP指定杂质A和F的控制，需严格符合EP规定的0.15%单杂限度要求。对于属于其他可检出杂质的B、C，已有研究提示其具有较高细胞毒性，即使无需强制鉴定，若实际生产中检出含量超过0.05%的报告阈值，也需要按照ICH Q3A要求开展结构确证和安全性评估（推断）。EMA要求与EP一致，对于超出报告阈值的未知杂质，均需要提供充分的结构和安全性数据，与NMPA审评口径基本一致。工艺开发中需要重点优化缩合反应的后处理步骤，减少环化副产物杂质A的生成，同时控制原料纯度，降低起始原料引入的杂质F。

有EP官方CRS的杂质A和F，可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品。其余4种杂质EP未提供官方对照品，企业需自行解决来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于其他可检出杂质，无需强制进行结构鉴定，但若实际生产中检出超过报告阈值，需要按照ICH Q3A评估是否需要补充结构确证。如需获取Diclofenac EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供Diclofenac EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034标准，获得CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报。