消旋卡多曲（Racecadotril）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典11.0版（EP 11.0）收载的消旋卡多曲专论共记录8个杂质，其中指定控制杂质（Specified impurities）4个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）4个，有关物质采用**梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC）**检测。

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杂质A

• 官方名称：Racecadotril EP Impurity A
• 化学名：ethanethioic acid
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Racecadotril EP Impurity B
• 化学名：[[(2RS)-2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl]amino]acetic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Racecadotril EP Impurity C
• 化学名：[[(2RS)-2-[(acetylsulfanyl)methyl]-3-phenylpropanoyl]-amino]acetic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Racecadotril EP Impurity D
• 化学名：5,10-dibenzyl-4,11-dioxo-7,8-dithia-3,12-diazatetradecanedioic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Racecadotril EP Impurity E
• 化学名：2-benzylprop-2-enoic acid (2-benzylacrylic acid)
• CAS：5669-19-2
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11065

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杂质F

• 官方名称：Racecadotril EP Impurity F
• 化学名：benzyl [(2-benzylprop-2-enoyl)amino]acetate
• CAS：87428-99-7
• SMILES：C=C(CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11066

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杂质G

• 官方名称：Racecadotril EP Impurity G
• 化学名：benzyl [[(2RS)-2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl]amino]-acetate
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质H

• 官方名称：Racecadotril EP Impurity H
• 化学名：dibenzyl 5,10-dibenzyl-4,11-dioxo-7,8-dithia-3,12-diazatetradecanedioate
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Racecadotril专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 不超过0.5 per cent

消旋卡多曲的合成工艺核心步骤包括酰化缩合和乙酰硫基化，杂质主要产生于这两个关键节点。酰化缩合过程中，中间体未完全酯化会生成杂质C、杂质B；两个巯基中间体发生氧化偶联会生成二聚体杂质D和杂质H。乙酰硫基化反应不充分会引入脱乙酰产物杂质G，消除副反应则生成烯烃类杂质E和杂质F。结合EP专论的指定杂质控制要求，乙酰硫基化步骤的转化率控制和酰化缩合的副反应抑制是工艺关键控制点，需要重点监控中间体纯度，减少终产品杂质残留。

从NMPA注册审评视角，消旋卡多曲国内仿制药申报和一致性评价中，杂质研究的核心核查点是指定杂质的定量准确性和二聚体杂质的控制。由于EP专论仅为杂质A和杂质G提供了官方CRS，其余指定杂质C、E、F均无官方对照品，NMPA要求申报资料必须明确非官方对照品的溯源性和纯度标定过程，否则大概率会被发补要求补充研究。EMA对杂质控制的口径更灵活，认可经合理方法标定的工作对照品，但要求提供完整的结构确证和纯度数据。结合EP要求，建议企业在工艺开发阶段重点优化反应条件减少烯烃副产物E、F的生成，同时方法学验证时需确认杂质G与主峰的分离度不低于1.5的系统适用性要求；二聚体杂质D和H属于其他可检出杂质，若实际生产中检出水平超过0.10%，则需按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估（推断）。

对于有EP官方CRS的杂质A和G，可直接通过EDQM获取官方对照品，是有关物质方法学验证的首选。对于EP未提供官方CRS的其他6个杂质，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。而其他可检出杂质无需强制鉴定，但若在终产品中实际检出超过鉴定阈值，需要按ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Racecadotril EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Racecadotril EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH等各类注册申报场景，可满足仿制药申报、一致性评价的杂质研究需求。