异丙嗪（Promethazine）的EP全套杂质有哪些？

本次分析基于欧洲药典（EP）11.0版Promethazine Hydrochloride专论，共收载指定杂质（Specified impurities）4个，未列出其他可检测杂质，有关物质检测采用高效液相色谱法（HPLC），要求试验全程避光且使用新鲜配制溶液。

杂质A

• 官方名称：Promethazine Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：phenothiazine
• CAS：92-84-2
• SMILES：C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3NC2=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14181

杂质B

• 官方名称：Promethazine Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：(2RS)-N,N-dimethyl-2-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-1-amine (isopromethazine)
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CN(C)C)N1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

杂质C

• 官方名称：Promethazine Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：(2RS)-N-methyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21)NC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C3D-262692

杂质D

• 官方名称：Promethazine Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：(2RS)-N,N-dimethyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amine S-oxide
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CN1C2=CC=CC=C2S(=O)C2=CC=CC=C21)N(C)C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Promethazine专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than 12 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (1.2 per cent)

Promethazine核心结构为吩噻嗪母核，母核中的硫原子具有易氧化特性，EP方法明确要求试验全程避光，且必须使用新鲜配制的溶液，说明氧化降解是该品种有关物质检测的主要风险点。从色谱分离要求看，EP采用带极性嵌入基团的封端辛基硅烷键合硅胶柱，杂质A和杂质B结构相似度较高，EP方法要求两者分离度不低于2.0，对色谱柱性能和流动相pH控制要求较高；采用pH7.0的磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈三元流动相体系，可保证各杂质与主成分的有效分离。试验中需要注意，杂质A采用校正因子0.5计算含量，需严格按照要求计算，避免定量结果偏差。

从NMPA审评视角来看，Promethazine作为已上市多年的化药，若按仿制药申报注册，杂质研究需符合ICH Q3A原料药杂质控制要求，重点核查四个指定杂质是否符合EP限度要求，尤其是氧化杂质D，其为Promethazine储存和生产过程中最易产生的降解产物（推断），NMPA审评中会要求提供杂质D的含量数据和对应的控制策略。国内一致性评价申请中，要求杂质谱与原研/药典标准对比，若检出超出忽略限的未知杂质，需按要求进行结构确证和安全性评估。EMA要求与EP标准基本一致，指定杂质均需采用法定方法进行控制，无额外更严格要求。工艺控制方面，需重点关注生产过程中氧化风险，惰性气体保护和避光生产可有效降低杂质D的生成；对于异构体杂质B，需在工艺纯化步骤中针对性控制，保证其不超过0.8%的EP限度。

针对有EP官方CRS的杂质D，可直接通过EDQM获取官方对照品，是方法学验证的首选。其余三个指定杂质A、B、C均未提供单独的EP官方CRS，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于未指定的其他可检出杂质，无需强制鉴定，但若实际检出超过忽略限（0.05%）的杂质，需按照ICH Q3A要求评估是否需要进行结构确证和安全性评价。如需获取Promethazine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Promethazine EP全套杂质对照品，所有对照品生产体系符合ISO 17034标准，拥有CNAS与ANAB双认证，每批次产品都附带完整的COA（分析证书）与溯源证书，完全支持EMA、NMPA以及ICH要求下的各类注册申报场景，可为药企杂质研究和注册申报提供可靠合规的对照品支持。