克拉维酸钾（Potassium Clavulanate）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载的Potassium Clavulanate专论共列出12个可检出杂质，其中Specified impurities（指定控制杂质）7个，Other detectable impurities（可检出非指定杂质）5个；有关物质采用反相HPLC梯度洗脱检测，脂肪胺类残留杂质采用GC-FID检测。

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杂质A

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity A
• 化学名：2,2′-(pyrazine-2,5-diyl)diethanol
• CAS：4744-51-8
• SMILES：OCCC1=CN=C(CCO)C=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11467

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杂质B

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity B
• 化学名：3-[3,6-bis(2-hydroxyethyl)pyrazin-2-yl]propanoic acid
• CAS：96681-85-5
• SMILES：O=C(O)CCC1=NC(CCO)=CN=C1CCO
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11468

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杂质C

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity C
• 化学名：2,2′-(3-ethylpyrazine-2,5-diyl)diethanol
• CAS：86917-74-0
• SMILES：CCC1=NC(CCO)=CN=C1CCO
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11469

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杂质D

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity D
• 化学名：4-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid
• CAS：404839-11-8
• SMILES：O=C(O)C1=CNC=C1CCO
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-114610

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杂质E

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity E
• 化学名：(2R,4R,5Z)-2-(carboxymethyl)-5-(2-hydroxyethylidene)- 3-[[(2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl]carbonyl]oxazolidine-4- carboxylic acid
• CAS：1260617-10-4
• SMILES：[H][C@]1(CC(=O)O)O/C(=C\CO)C@(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]1([H])/C(=C/CO)O[C@]2([H])CC(=O)N21
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-114611

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杂质F

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity F
• 化学名：4-[[[[4-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrrol-3-yl]carbon- yl]oxy]methyl]-1H-pyrrole-3-carboxylic acid
• CAS：1260857-16-6
• SMILES：O=C(O)C1=CNC=C1COC(=O)C1=CNC=C1CCO
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-114615

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杂质G

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity G
• 化学名：4-[[(1S)-1-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]-4-oxobutanoic acid (N-(hydrogensuccinyl)tyrosine)
• CAS：374816-32-7
• SMILES：[H]C@@(NC(=O)CCC(=O)O)C(=O)O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-114613

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杂质H

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity H
• 化学名：2-methylpropan-2-amine
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质J

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity J
• 化学名：N,N,N′,N′-tetramethylethane-1,2-diamine(1,2-bis(dimethylamino)ethane, N,N,N′,N′- tetramethylethylenediamine)
• CAS：30698-64-7
• SMILES：CN(C)CCN(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1916254

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杂质K

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity K
• 化学名：2,4,4-trimethylpentan-2-amine
• CAS：107-45-9
• SMILES：CC(C)(C)CC(C)(C)N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11463

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杂质L

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity L
• 化学名：N,N′-diisopropylethane-1,2-diamine (N,N′-bis(1-methylethyl)ethane-1,2-diamine)
• CAS：4013-94-9
• SMILES：CC(C)NCCNC(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11464

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杂质M

• 官方名称：Potassium Clavulanate EP Impurity M
• 化学名：2,2′-oxybis(N,N-dimethylethanamine) (bis[2-(dimethylamino)ethyl] ether, N,N,N′,N′- tetramethyl(oxydiethylene)diamine)
• CAS：103526-47-2
• SMILES：CN(C)CCOCCN(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-114617

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Potassium Clavulanate专论原文 Disregard limit： 0.05 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than twice the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (2.0 per cent)

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克拉维酸钾有关物质检测的核心色谱难点在于，主成分与交叉污染引入的阿莫西林分离度要求≥13，对色谱柱性能和流动相pH控制要求严格。EP采用5μm粒径C18色谱柱（100mm×4.6mm），40℃柱温条件下梯度洗脱，流动相A pH需精确控制在4.0，pH偏差会直接导致各杂质保留时间偏移，影响分离效果。结构类似的吡嗪类杂质A、B、C极性相近，分离度易有机相梯度斜率影响，方法学验证时需重点考察这些杂质的分离度，若分离度不足可微调梯度洗脱速率或流动相离子强度。对于含量低于0.1%的微量杂质，可采用LC-MS/MS提高检测灵敏度（推断）。

从NMPA审评视角，克拉维酸钾原料药国内注册申报的杂质控制核心关注点有两个：一是工艺残留的脂肪胺类杂质，这类杂质均来自合成过程中的碱化处理和结晶步骤，EP明确要求总脂肪胺残留不得超过0.2%，NMPA要求申报资料必须提供完整的GC方法学验证数据，确保方法的准确性和耐用性；二是指定杂质E和G，EP要求单个杂质限度均为1.0%，国内申报要求必须使用合适的杂质对照品进行定位和定量，若无法获得官方CRS，企业自制对照品需提供完整的结构确证、纯度标定和稳定性研究资料。EMA与NMPA的要求基本一致，均额外要求生产工艺必须确保clavam-2-carboxylate残留不超过0.01%，需提供工艺去除效果的验证数据。

有EP官方CRS的杂质，可直接通过EDQM获取，是方法学验证的首选；无EP官方CRS的杂质，企业需自行解决对照品来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性；对于Other detectable impurities，EP无需强制鉴定，但若实际生产中检出高于忽略限的杂质，需按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估。如需获取Potassium Clavulanate EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Potassium Clavulanate EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。