间苯三酚（Phloroglucinol）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典（EP 11.0）Phloroglucinol（无水间苯三酚）及Phloroglucinol Dihydrate（二水间苯三酚）两个专论，共收录8个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）6个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）2个，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），紫外检测器于265nm波长下检测。

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杂质A

• 官方名称：Phloroglucinol EP Impurity A
• 化学名：benzene-1,2,3-triol
• CAS：87-66-1
• SMILES：OC1=C(O)C(O)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-22179

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杂质B

• 官方名称：Phloroglucinol EP Impurity B
• 化学名：benzene-1,3-diol
• CAS：42425-45-6
• SMILES：OC1=CC(O)=CC=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1534193

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杂质D

• 官方名称：Phloroglucinol EP Impurity D
• 化学名：2,3′,4,5′,6-biphenylpentol
• CAS：491-45-2
• SMILES：OC1=CC(O)=CC(C2=C(O)C=C(O)C=C2O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-221718

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杂质E

• 官方名称：Phloroglucinol EP Impurity E
• 化学名：benzene-1,2,4-triol
• CAS：533-73-3
• SMILES：OC1=CC=C(O)C(O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CIM-105027

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杂质I

• 官方名称：Phloroglucinol EP Impurity I
• 化学名：2,6-dichlorophenol
• CAS：87-65-0
• SMILES：OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-221710

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杂质K

• 官方名称：Phloroglucinol EP Impurity K
• 化学名：4-chlorobenzene-1,3-diol
• CAS：95-88-5
• SMILES：OC1=CC=C(Cl)C(O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CCHM701209

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杂质L

• 官方名称：Phloroglucinol EP Impurity L
• 化学名：3,5-dichloroaniline
• CAS：626-43-7
• SMILES：NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-221711

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杂质O

• 官方名称：Phloroglucinol EP Impurity O
• 化学名：4,6-dichlorobenzene-1,3-diol
• CAS：137-19-9
• SMILES：OC1=CC(O)=C(Cl)C=C1Cl
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-221712

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Phloroglucinol专论原文 Disregard limit： 0.5倍对照溶液(a)主峰面积（0.05 per cent） Total impurities limit： 不超过3倍对照溶液(a)主峰面积（0.3 per cent）

现有商业化间苯三酚合成工艺多以苯环氯化、硝化水解或氧化裂解路线为主，杂质主要来源于不同步骤的副反应。苯环羟基化不完全会生成二羟基杂质B（间苯二酚），羟基定位错误会生成邻位错位多羟基杂质A（焦性没食子酸）、杂质E（1,2,4-苯三酚），氯化反应过程中过度氯化会引入多种氯代副产物（杂质I、K、L、O），缩合过程中单体二聚副反应会生成二聚体杂质D（phloroglucide）。所有EP收录杂质均为工艺副产物，关键控制点集中在氯化、羟基化两步核心反应，需严格控制物料配比、反应温度与终点，从源头减少副产物生成。

从NMPA注册申报视角，间苯三酚作为原料药，杂质控制需符合ICH Q3A要求，其中多个氯代芳香族杂质（如杂质L 3,5-二氯苯胺、杂质I 2,6-二氯苯酚）属于潜在遗传毒性杂质候选，国内审评会重点关注其限度控制是否符合毒理学评估要求，若生产中含量低于可接受摄入限，需提供充分的工艺控制数据。EMA对遗传毒性杂质的控制思路与NMPA基本一致，均要求基于毒理学评估设定合理限度，EP专论已将该类单个杂质控制在0.15%以内，符合双方监管要求。方法学上，EP采用极性封端C18柱梯度洗脱，明确要求杂质D与杂质B的分离度不低于4.0，方法本身已满足注册申报要求，企业仅需完成方法学转移验证即可（推断）。

对照品来源方面，EP未对Phloroglucinol的上述杂质提供官方CRS，企业需自行解决杂质对照品来源，对照品的纯度与溯源性直接影响有关物质方法学验证的有效性。对于Other detectable杂质（杂质B、O），无需强制进行结构鉴定，但若在实际生产中检出超过鉴定阈值，需按照ICH Q3A要求完成结构确证与安全性评估。如需获取Phloroglucinol EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从注册申报的对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Phloroglucinol EP全套杂质对照品，所有产品符合ISO 17034标准，拥有CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整COA与可溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报。