阿莫罗芬（Amorolfine）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版Amorolfine Hydrochloride专论，专论中共收录14个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）4个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）10个，有关物质检测采用梯度洗脱高效液相色谱法（HPLC），紫外检测器214nm波长检测。

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杂质A

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：(2RS,4Ξ,6SR)-2,6-dimethyl-4-[(2RS)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine 4-oxide
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=C(C(C)(C)CC)C=C1)C[N@+]1([H])CC@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：(2RS,6SR)-2,6-dimethyl-4-[(2RS)-3-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpropyl]morpholine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1)CN1CC@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：mixture of (2RS)-1-[N-[(2R)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]formamido]propan-2-yl acetate and (2RS)-1-[N-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2- methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]formamido]propan-2-yl acetate
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=C(C(C)(C)CC)C=C1)CN(C=O)CC@@(C)OC(C)=O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity G
• 化学名：(2RS)-3-[(2RS,6SR)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-1-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]-2-methylpropan-1-one
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(C)CN(CC@@(C)C(=O)C2=CC=C(C(C)(C)CC)C=C2)CC@(C)O1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：mixture of (2RS,6RS)-2,6-dimethyl-4-[(2R)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine and (2RS,6RS)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2- methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=C(C(C)(C)CC)C=C1)CN1CC@@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity F
• 化学名：1-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propan-1-one
• CAS：106614-66-8
• SMILES：CCC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)CC)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-15426

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杂质H

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity H
• 化学名：2-[(2RS)-3-[(2RS,6SR)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-2-methylpropyl]-5-(2-methylbutan-2-yl)phenol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=C(C(C)(C)CC)C=C1O)CN1CC@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-15429

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杂质I

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity I
• 化学名：(2RS,6SR)-2,6-dimethyl-4-[(2RS)-2-methyl-3-[4-[(2Ξ)-3- methylbutan-2-yl]phenyl]propyl]morpholine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=C(C(C)C(C)C)C=C1)CN1CC@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-154278

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杂质J

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity J
• 化学名：(2RS,6SR)-2,6-dimethyl-4-[(2RS)-2-methyl-3-[3-(2- methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1)CN1CC@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-154210

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杂质K

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity K
• 化学名：(2RS,6SR)-2,6-dimethyl-4-[(2RS)-2-methyl-3-[4-(3-methylpentan-3-yl)phenyl]propyl]morpholine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=C(C(C)(CC)CC)C=C1)CN1CC@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质L

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity L
• 化学名：(2RS,6SR)-4-[(2RS)-3-[3,5-bis(2-methylbutan-2-yl)phenyl]-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmorpholine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC(C(C)(C)CC)=CC(C(C)(C)CC)=C1)CN1CC@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质M

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity M
• 化学名：mixture of (1RS,2RS)-3-[(2RS,6SR)-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl]-2-methyl-1-[4-(2-methylbutan-2- yl)phenyl]propan-1-ol and (1RS,2SR)-3-[(2RS,6SR)- 2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-2-methyl-1-[4-(2-methyl- butan-2-yl)phenyl]propan-1-ol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C1=CC=C(C(C)(C)CC)C=C1)C@(C)CN1CC@@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质O

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity O
• 化学名：(2RS,6SR)-2,6-dimethyl-4-[(2RS)-2-methyl-3-[4-(propan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=C(C(C)C)C=C1)CN1CC@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Amorolfine Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：(2RS,6SR)-2,6-dimethyl-4-[(2RS)-2-methyl-3-phenylpropyl]morpholine
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(CC1=CC=CC=C1)CN1CC@(C)OC@(C)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Amorolfine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.4 per cent

从EP提供的色谱方法来看，Amorolfine有关物质检测的核心难点在于多个结构高度相似杂质的分离。杂质J相对保留时间仅为主峰的0.97，与主峰紧邻，EP明确要求两者分离度不低于2.0，对色谱柱选择性和梯度洗脱程序的精度要求较高；杂质E和杂质M均以双峰形式存在，分别为手性异构体混合物，两个异构体之间的相对保留时间差仅为0.03和0.04，需要固定相具备足够的空间选择性才能实现分离。现有方法采用端基封尾的酰胺十六烷基硅烷硅胶色谱柱，针对极性杂质保留更强，但针对手性异构体的分离仍存在挑战（推断），可尝试采用手性色谱柱对异构体杂质单独控制，或采用LC-MS/MS对共流出杂质进行定量确证。

从NMPA审评视角来看，阿莫罗芬原料药国内申报过程中，重点需要关注指定杂质的控制和异构体杂质的结构确证。EP指定的4个杂质D、E、I、M中，杂质E和M均为手性异构体混合物，NMPA对于手性药物的杂质控制要求明确，若存在多个立体异构体杂质，需分别明确其限度并提供针对性的分离检测方法。EMA同样要求手性杂质需根据其毒性和生产控制能力制定合理限度，与NMPA审评口径一致。结合EP专论要求，工艺开发阶段需将芳环烷基化副反应、还原副反应作为关键控制点，针对杂质D（叔丁基取代副产物）、I（烷基侧链异构副产物）需优化工艺参数降低其产生，对于M（还原羟基副产物）需通过中间体精制控制在0.15%限度以内。所有指定杂质均需采用对照品进行方法学验证，保证方法的专属性和准确性（推断）。

对照品来源方面，EP明确标注了CRS的杂质D、E、I、J、M，可通过EDQM官方渠道获取对应杂质对照品，是注册申报方法学验证的首选。未标注CRS的其余杂质，EP未提供官方对照品，需企业自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于其他可检出杂质，按照ICH Q3A要求，无需强制进行结构鉴定，但若生产过程中实际检出超过报告阈值的该类杂质，需完成结构确证并进行安全性评估。如需获取Amorolfine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从注册申报对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Amorolfine EP全套杂质对照品，所有产品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整的COA及溯源证书，完全满足EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报要求。