林可霉素（Lincomycin）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载的林可霉素（Lincomycin）专论中共列出6个可检测杂质，其中**指定杂质（Specified impurities）**共3个，**其他可检测杂质（Other detectable impurities）**共3个，有关物质检测采用反相高效液相色谱（HPLC）法，210nm紫外检测。

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杂质A

• 官方名称：Lincomycin Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2R,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro- α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@]1(CCC)CN(C)C@@(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@@(C)O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Lincomycin Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S,4EZ)-1-methyl-4-propylidenepyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio- D-erythro-α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@@(C)O)C/C(=C\CC)CN1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Lincomycin Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S,4R)-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro-α-D-galacto- octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@@(C)O)C/C(=C\CC)CN1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Lincomycin Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：methyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α- D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)NC@@(C2OC@HC(O)C(O)[C@H]2O)C@@(C)O)C/C(=C\CC)CN1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质E

• 官方名称：Lincomycin Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：(2S,4R)-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carboxylic acid(4-propyl hygric acid)
• CAS：6734-79-8
• SMILES：[H][C@]1(CCC)CN(C)C@(C(=O)O)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13428

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杂质F

• 官方名称：Lincomycin Hydrochloride EP Impurity F
• 化学名：methyl 6-amino-6,8-dideoxy-1-thio-D-erythro-α-D-galacto-octopyranoside
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(O)C@@(N)C1OC@HC(O)C(O)[C@H]1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Lincomycin专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 不超过 2.0 per cent

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林可霉素的多个杂质与主成分结构高度相似，给色谱分离带来较大挑战（推断）。指定杂质A为α-酰胺差向异构体，仅一个手性中心构型与主成分不同，极性差异极小；杂质C为N-去甲基林可霉素，保留行为接近发酵副产物林可霉素B，EP方法采用碱去活封端辛基硅烷色谱柱，配合50℃柱温与三元流动相调整选择性，实现多组分分离，对系统适用性要求主成分与第一个杂质B峰的分离度不低于1.8。对于差向异构杂质A，普通反相色谱分离度不足，建议尝试直链淀粉类手性色谱柱进一步优化分离效果（推断），低水平杂质可结合LC-MS/MS提升检测灵敏度。

从NMPA审评视角，林可霉素国内仿制药申报及一致性评价中，首要关注的是发酵来源的天然副产物林可霉素B，EP标准规定其限度不得超过5.0%，NMPA要求仿制药杂质水平不得高于官方标准限度，因此需严格控制工艺过程中该杂质的残留。对于三个指定工艺杂质，超出0.10%鉴定限的需按照ICH Q3A要求完成结构确证，EMA同样遵循该原则，要求所有非特定杂质超出0.10%必须鉴定。工艺控制方面，发酵生产的林可霉素需优化菌株选育和纯化工艺，从源头降低副产物和已知杂质的生成，检测方法需完整验证专属性、精密度和准确度，确保各杂质分离度符合要求。

目前EP仅在系统适用性对照品中混合包含各已知杂质，未单独提供单个杂质的官方CRS，系统适用性对照品可通过EDQM获取，是方法学验证的首选。无单独官方CRS的杂质，企业需自行解决对照品来源，杂质纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。其他可检测杂质无需强制鉴定，但若实际生产中检出水平超过鉴定限，需按照ICH Q3A要求补充结构确证和安全性评估。如需获取Lincomycin EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Lincomycin EP全套杂质对照品，产品获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，支持EMA/NMPA/ICH全场景注册申报，可满足药企从方法开发到申报核查的全流程需求。