丙酸氯倍他索（Clobetasol Propionate）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版丙酸氯倍他索（Clobetasol Propionate）专论共收载13个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）7个，可检出其他杂质（Other detectable impurities）6个，有关物质检测采用反相高效液相色谱（HPLC）法，结合自身对照法计算杂质含量。

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杂质A

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity A
• 化学名：9-fluoro-11β,21-dihydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-17-yl propanoate
• CAS：5534-13-4
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)CO)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-15921

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杂质B

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity B
• 化学名：21-chloro-9-fluoro-11β-hydroxy-16-methylpregna-1,4,16-triene-3,20-dione
• CAS：1356190-17-4
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)[C@@]1(F)C@@(O)C[C@]1(C)C(C(=O)CCl)=C(C)C[C@@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-159213

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杂质C

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity C
• 化学名：21-chloro-9-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-17-yl propanoate
• CAS：25122-52-5
• SMILES：[H][C@@]12CC@@(C)C@(C(=O)CCl)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-159216

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杂质D

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity D
• 化学名：21-chloro-9-fluoro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregn-4-en-17-yl propanoate
• CAS：25120-99-4
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)CCl)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)CC[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-159217

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杂质E

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity E
• 化学名：21-chloro-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-17-ylpropanoate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC@(C)[C@]1(OC(=O)CC)C(=O)CCl
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-159214

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杂质F

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity F
• 化学名：9-fluoro-11β-hydroxy-16β-methyl-3-oxopregna-1,4,17(20)-trien-21-oic acid
• CAS：2412496-00-3
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)[C@@]1(F)C@@(O)C[C@]1(C)/C(=C/C(=O)O)C@@(C)C[C@@]21[H]
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-159218

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杂质G

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity G
• 化学名：21-chloro-9-fluoro-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：25122-41-2
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)CCl)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-15927

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杂质H

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity H
• 化学名：9-fluoro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-17-yl propanoate
• CAS：4351-48-8
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(C)=O)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-15928

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杂质I

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity I
• 化学名：9-fluoro-11β-hydroxy-16β-methyl-21-[(methanesulfonyl)-oxy]-3,20-dioxopregna-1,4-dien-17-yl propanoate
• CAS：15423-80-0
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COS(C)(=O)=O)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-15929

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杂质J

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity J
• 化学名：(17R)-4′-chloro-5′-ethyl-9-fluoro-11β-hydroxy-16β- methylspiro[androsta-1,4-diene-17,2′-furan]-3,3′-dione
• CAS：1486466-31-2
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)[C@@]3(OC(CC)=C(Cl)C3=O)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-159210

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杂质K

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity K
• 化学名：9-fluoro-11β,17-dihydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-yl propanoate
• CAS：75883-07-7
• SMILES：[H][C@@]12CC@(C)C@(C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC@(O)[C@@]1(F)[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)C=C[C@@]21C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-159211

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杂质L

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity L
• 化学名：unknown structure
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质M

• 官方名称：Clobetasol Propionate EP Impurity M
• 化学名：unknown structure
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Clobetasol Propionate专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent（0.1倍参考溶液(d)主峰面积） Total impurities limit： 2.0 per cent（4倍参考溶液(d)主峰面积）

EP专论中丙酸氯倍他索与杂质J的相对保留时间仅相差约0.1，二者结构相似，对分离度要求较高，EP明确规定系统适用性中二者分离度不得低于2.0，是该方法的核心技术难点。杂质C为16α-甲基差向异构体，与主成分仅差甲基构型，结构高度相似，普通C18柱分离难度较大（推断），现有文献报道可通过调整流动相pH、有机相比例提升分离度，检测波长与主成分一致为240nm，无需额外调整。手性差向异构体的分离无需专用手性柱，若分离效果不佳，可尝试更换小粒径高柱效C18柱，或采用LC-MS/MS辅助定量低含量杂质。

NMPA对于仿制药注册申报，要求杂质谱必须与EP标准完全一致，所有指定杂质需要明确归属，已知杂质必须提供杂质对照品完成方法学验证。丙酸氯倍他索作为常用外用超强效皮质类固醇原料药，国内一致性评价中，杂质控制水平是审评核心重点，尤其是结构明确的工艺杂质，需要严格符合EP规定限度。EMA要求所有指定杂质必须采用官方CRS完成峰定位，这一要求与NMPA审评口径基本一致，对于未知结构的L和M杂质，NMPA允许在提供充足工艺研究数据的情况下按未知杂质控制，EMA也认可EP的分类管控要求。工艺上，21位氯化反应是杂质G、D产生的关键节点，17位丙酰化反应是杂质A、K产生的主要步骤，需要重点控制反应转化率和起始原料纯度（推断）。

对于EP官方标注有CRS的A、B、C、D、E、J、L、M杂质，可通过EDQM官方渠道获取，是注册申报方法学验证的首选。对于F、G、H、I、K等未标注有官方CRS的杂质，EP未提供官方对照品，需要企业自行制备或从合格商业渠道获取，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于Other detectable impurities，按照ICH Q3A要求无需强制鉴定，但若实际生产中检出量超过鉴定阈值，则需要完成结构确证和安全性评估。如需获取Clobetasol Propionate EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Clobetasol Propionate EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034标准，拥有CNAS + ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及可追溯的溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景。