维拉帕米（Verapamil）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载维拉帕米盐酸盐专论，共列明16个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）2个（杂质I、杂质M），其余14个为其他可检出杂质（Other detectable impurities），有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱（HPLC）法。

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杂质A

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：N,N′-bis[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N,N′-dimethyl-propane-1,3-diamine
• CAS：63434-11-7
• SMILES：COC1=CC=C(CCN(C)CCCN(C)CCC2=CC=C(OC)C(OC)=C2)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1911256

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杂质B

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methylethanamine
• CAS：887588-02-5
• SMILES：CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1472237

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杂质C

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,N-dimethylethanamine
• CAS：3490-05-9
• SMILES：COC1=CC=C(CCN(C)C)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-177830

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杂质D

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：3-chloro-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylpropan-1-amine
• CAS：36770-74-8
• SMILES：COC1=CC=C(CCN(C)CCCCl)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-177821

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杂质E

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：(3,4-dimethoxyphenyl)methanol
• CAS：93-03-8
• SMILES：COC1=CC=C(CO)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-137710

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杂质F

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity F
• 化学名：(2RS)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(methylamino)-2-(1-methylethyl)pentanenitrile
• CAS：—
• SMILES：CNCCCC@(C1=CC=C(OC)C(OC)=C1)C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity G
• 化学名：3,4-dimethoxybenzaldehyde
• CAS：120-14-9
• SMILES：COC1=CC=C(C=O)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CIM-104963

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杂质H

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity H
• 化学名：(2RS)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-2- ethylpentanenitrile
• CAS：—
• SMILES：CCC@@(CCCN(C)CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质I

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity I
• 化学名：(2RS)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[2-[2-(3,4-dimethoxy- phenyl)ethylamino]ethyl]-3-methylbutanenitrile
• CAS：—
• SMILES：COC1=CC=C(CCN(C)CCC@(C2=CC=C(OC)C(OC)=C2)C(C)C)C=C1OC
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质J

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity J
• 化学名：(2RS)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxy- phenyl)ethyl]amino]-2-(1-methylethyl)pentanenitrile (N-norverapamil)
• CAS：—
• SMILES：COC1=CC=C(CCNCCCC@(C2=CC=C(OC)C(OC)=C2)C(C)C)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质K

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity K
• 化学名：(2RS)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylbutanenitrile
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C1=CC=C(OC)C(OC)=C1)C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质L

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity L
• 化学名：1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylpropan-1-one
• CAS：14046-55-0
• SMILES：COC1=CC=C(C(=O)C(C)C)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-177812

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杂质M

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity M
• 化学名：5,5′-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]imino]bis[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)pentanenitrile]
• CAS：190850-50-1
• SMILES：COC1=CC=C(CCN(CCCC(C#N)(C2=CC=C(OC)C(OC)=C2)C(C)C)CCCC(C#N)(C2=CC=C(OC)C(OC)=C2)C(C)C)C=C1OC
• EP官方CRS：有
• CATO货号：CP124261

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杂质N

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity N
• 化学名：5,5′-(methylimino)bis[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)pentanenitrile]
• CAS：2086274-75-9
• SMILES：COC1=CC=C(C(C#N)(CCCN(C)CCCC(C#N)(C2=CC=C(OC)C(OC)=C2)C(C)C)C(C)C)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CP126137

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杂质O

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity O
• 化学名：(2RS)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)ethylamino]- 2-propylpentanenitrile
• CAS：—
• SMILES：CCCC@@(CCCN(C)CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质P

• 官方名称：Verapamil Hydrochloride EP Impurity P
• 化学名：2,6-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-2,6-bis(1-methylethyl)-heptane-1,7-dinitrile
• CAS：2086275-13-8
• SMILES：COC1=CC=C(C(C#N)(CCCC(C#N)(C2=CC=C(OC)C(OC)=C2)C(C)C)C(C)C)C=C1OC
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CP126138

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Verapamil专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： 不超过0.3 per cent

维拉帕米有关物质检测的核心难点在于杂质结构相似度高，对色谱柱选择性要求严苛。指定杂质I与主成分维拉帕米仅侧链烷基长度相差一个亚甲基，保留时间接近，EP方法明确要求两者分离度不低于5.0，普通C18色谱柱很难满足该分离要求，仅端基封端的极性嵌入型十八烷基硅烷有机聚合物柱可实现有效分离。此外，二聚体类杂质M分子量接近主成分的两倍，保留时间远长于主成分，必须采用梯度洗脱将流动相乙腈比例提升至65%才能完全洗脱，方法验证中需要关注杂质M残留对后续进样的污染风险。

从NMPA仿制药注册和一致性评价审评视角，维拉帕米杂质研究的核心核查点是指定杂质I和M的控制水平。这两个杂质均为合成过程中侧链缩合反应的特征副产物（推断），其含量直接反映工艺控制能力，NMPA要求仿制药杂质谱必须与原研产品比对，任何超出0.05%（鉴定阈值）的未知杂质都需要完成结构确证和安全性评估。EMA监管要求与ICH Q3A一致，未对该品种提出额外更严格要求。对于二聚体杂质M，建议在工艺的缩合步骤控制原料摩尔配比和反应温度，减少双分子副反应发生，降低终产品中该杂质的残留水平。

有EP官方CRS的杂质I和M，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品来源。其余14个杂质EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性，是注册申报中容易被发补的环节。对于14个其他可检出杂质，EP规则明确无需强制鉴定，但如果实际生产中检出超过忽略限（0.05%），需要按照ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取Verapamil EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Verapamil EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。