尼可地尔（Nicorandil）的EP全套杂质有哪些？

本文基于欧洲药典EP 11.0版Nicorandil专论整理，专论共收载可检出杂质4种，其中明确控制的指定杂质（Specified）1种，其余3种为可检出但无需强制鉴定的其他可检出杂质，有关物质采用反相高效液相色谱（HPLC）法进行检测控制。

杂质A

• 官方名称：Nicorandil EP Impurity A
• 化学名：2-[(pyridin-4-ylcarbonyl)amino]ethyl nitrate
• CAS：65141-47-1
• SMILES：O=C(NCCON+[O-])C1=CC=NC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-19072

杂质B

• 官方名称：Nicorandil EP Impurity B
• 化学名：N-(2-hydroxyethyl)pyridine-3-carboxamide
• CAS：6265-73-2
• SMILES：O=C(NCCO)C1=CC=CN=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-19074

杂质C

• 官方名称：Nicorandil EP Impurity C
• 化学名：2-aminoethyl pyridine-3-carboxylate
• CAS：88598-33-8
• SMILES：NCCOC(=O)C1=CC=CN=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-19073

杂质D

• 官方名称：Nicorandil EP Impurity D
• 化学名：3-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)pyridine
• CAS：40055-37-6
• SMILES：C1=CN=CC(C2=NCCO2)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-190742

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Nicorandil专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent Total impurities limit： maximum 0.2 per cent

尼可地尔的有关物质检测核心难点在于结构类似杂质与主峰的分离，杂质A与主成分尼可地尔仅存在吡啶环上羰基取代位置的差异，结构相似度极高，对色谱分离度要求严格，EP专论要求杂质A与主峰分离度不低于2.5。EP采用耐受100%水相的封端十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，等度洗脱实现分离，国内研究显示现行国家标准方法专性存在不足，采用梯度洗脱可进一步改善多杂质的分离效果（推断），对于低限度杂质可采用LC-MS/MS提高检测灵敏度，满足痕量杂质的准确定量要求。

从NMPA仿制药注册审评视角，尼可地尔一致性评价中需重点核查有关物质方法与EP标准的符合性，尤其是杂质A的系统适用性分离度要求，因杂质A为结构类似杂质，其毒性风险高于其他工艺杂质，需严格控制在0.1%限度以内。国内现有标准对有关物质控制宽松，部分杂质无法有效分离，审评中会要求企业按照ICH Q3A要求优化方法，将EP收载的已知杂质纳入控制。EMA要求与NMPA基本一致，均要求所有已知杂质需符合EP通用杂质限度要求，未超出界定阈值的其他未知杂质无需额外结构确证。尼可地尔分子中的硝酸酯基团和酰胺键为不稳定位点，储存需严格控制在2-8℃，减少降解杂质产生，工艺上需重点控制酯化反应的副产物，即杂质B和杂质C，降低终产品中杂质总量。

有EP官方CRS的杂质仅杂质A，可直接通过EDQM获取对照品，是方法学验证的首选。其余三个杂质EP未提供官方CRS，企业需自行解决对照品来源，其纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于其他可检出杂质，按照ICH Q3A要求无需强制鉴定，但若生产过程中实际检出超过报告阈值的杂质，需评估其安全性，必要时进行结构确证。如需获取Nicorandil EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供尼可地尔（Nicorandil）EP全套杂质对照品，所有对照品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报需求，保障注册申报的合规性。