雌二醇（Estradiol）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版本，涵盖苯甲酸雌二醇（Estradiol Benzoate）和半水合雌二醇（Estradiol Hemihydrate）两个专论，共收录12个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）9个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）3个，有关物质均采用HPLC法进行检测控制。

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杂质1

• 官方名称：Estradiol Benzoate EP Impurity H
• 化学名：estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diyl 17-acetate 3-benzoate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(OC(C)=O)[C@@]1(C)CC[C@]1([H])C3=CC=C(OC(=O)C4=CC=CC=C4)C=C3CC[C@@]21[H]
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质2

• 官方名称：Estradiol Benzoate EP Impurity A
• 化学名：estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol
• CAS：50-28-2
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(O)[C@@]1(C)CC[C@]1([H])C3=CC=C(O)C=C3CC[C@@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：CCAD300010

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杂质3

• 官方名称：Estradiol Benzoate EP Impurity D
• 化学名：3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl benzoate
• CAS：983-30-2
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(OC(=O)C3=CC=CC=C3)[C@@]1(C)CC[C@]1([H])C3=CC=C(O)C=C3CC[C@@]21[H]
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C1806504

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杂质4

• 官方名称：Estradiol Benzoate EP Impurity E
• 化学名：17α-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl benzoate
• CAS：6045-53-0
• SMILES：[H][C@@]12CCC@@(O)[C@@]1(C)CC[C@]1([H])C3=CC=C(OC(=O)C4=CC=CC=C4)C=C3CC[C@@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1806508

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杂质5

• 官方名称：Estradiol Benzoate EP Impurity F
• 化学名：17β-hydroxyestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-yl benzoate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(O)[C@@]1(C)CC=C1C3=CC=C(OC(=O)C4=CC=CC=C4)C=C3CC[C@]12[H]
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质6

• 官方名称：Estradiol Benzoate EP Impurity C
• 化学名：estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diyl dibenzoate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(OC(=O)C3=CC=CC=C3)[C@@]1(C)CC[C@]1([H])C3=CC=C(OC(=O)C4=CC=CC=C4)C=C3CC[C@@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质7

• 官方名称：Estradiol Benzoate EP Impurity G
• 化学名：17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl benzoate
• CAS：2393-53-5
• SMILES：[H][C@@]12CCC(=O)[C@@]1(C)CC[C@]1([H])C3=CC=C(OC(=O)C4=CC=CC=C4)C=C3CC[C@@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1806505

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杂质8

• 官方名称：Estradiol Benzoate EP Impurity B
• 化学名：17β-hydroxy-4-methylestra-1,3,5(10)-trien-3-yl benzoate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(O)[C@@]1(C)CC[C@]1([H])C3=C(CC[C@@]21[H])C(C)=C(OC(=O)C1=CC=CC=C1)C=C3
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质9

• 官方名称：Estradiol Hemihydrate EP Impurity A
• 化学名：3-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17-one
• CAS：53-16-7
• SMILES：[H][C@@]12CCC(=O)[C@@]1(C)CC[C@]1([H])C3=CC=C(O)C=C3CC[C@@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：LLAD300218

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杂质10

• 官方名称：Estradiol Hemihydrate EP Impurity B
• 化学名：estra-1,3,5(10)-triene-3,17α-diol
• CAS：57-91-0
• SMILES：[H][C@@]12CCC@@(O)[C@@]1(C)CC[C@]1([H])C3=CC=C(O)C=C3CC[C@@]21[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-16363

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杂质11

• 官方名称：Estradiol Hemihydrate EP Impurity C
• 化学名：4-methylestra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol
• CAS：6171-48-8
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(O)[C@@]1(C)CC[C@]1([H])C3=C(CC[C@@]21[H])C(C)=C(O)C=C3
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-16362

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杂质12

• 官方名称：Estradiol Hemihydrate EP Impurity D
• 化学名：estra-1,3,5(10),9(11)-tetraene-3,17β-diol
• CAS：791-69-5
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(O)[C@@]1(C)CC=C1C3=CC=C(O)C=C3CC[C@]12[H]
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-16361

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Estradiol专论原文 Disregard limit： Estradiol Benzoate：0.05%；Estradiol Hemihydrate：0.05% Total impurities limit： Estradiol Benzoate：≤1.0%；Estradiol Hemihydrate：≤0.5%

雌二醇及其酯类衍生物的杂质中，多个杂质结构与主成分高度相似，如半水合雌二醇中的17α-雌二醇（杂质B）仅17位手性构型不同，苯甲酸雌二醇中的17α-羟基苯甲酸雌二醇（杂质E）同样为17位差向异构体，两者与主成分极性差异极小，对色谱分离度要求极高（推断）。苯甲酸雌二醇采用C8色谱柱梯度洗脱实现分离，半水合雌二醇采用C18等度洗脱，相邻杂质峰易因柱温、流动相比例波动出现分离度不足的问题，对方法学耐用性考察要求更高。针对手性差向异构体，可尝试采用Cellulose系列手性色谱柱进一步提高分离度，辅助LC-MS/MS进行杂质定性确认（推断）。

从NMPA审评视角，手性杂质是雌二醇原料药注册申报的重点核查项目。雌二醇的药理活性依赖17β位的手性构型，17α差向异构体活性远低于主成分，若含量超标会直接影响产品药效，一致性评价和新注册申报均要求必须明确控制该杂质，提供充分的方法学验证数据证明分离度符合要求。EMA同样要求对结构相近的手性杂质设置合理限度，与NMPA审评口径一致。结合EP专论要求，指定杂质中已有明确相对保留时间和系统适用性要求，申报时应优先采用EP规定的色谱条件，同时针对未指定杂质，若实际检出超过报告阈值，需按ICH Q3A要求进行结构确证和风险评估。

对于EP专论中包含在系统适用性CRS内的杂质，可通过EDQM获取官方对照品，是方法学验证的首选。未包含在官方CRS内的杂质，EP未提供官方对照品，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于Other detectable杂质，按照EP规则无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过报告阈值，需按ICH Q3A要求评估是否需要开展结构确证。如需获取雌二醇（Estradiol）EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供雌二醇（Estradiol）EP全套杂质对照品，所有对照品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH注册申报场景。