培哚普利（Perindopril）的EP全套杂质有哪些？

培哚普利叔丁胺（Perindopril Tert-Butylamine）欧洲药典（EP 11.0）专论共收录杂质39个，其中指定控制杂质（Specified impurities）6个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）33个。杂质检测采用薄层色谱法（TLC）、立体化学纯度液相色谱法和反相梯度高效液相色谱法（HPLC）组合方案完成。

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杂质A

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity A
• 化学名：(2S,3aS,7aS)-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
• CAS：80875-98-5
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])NC@(C(=O)O)C2
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-12528

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杂质B

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity B
• 化学名：(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxybutyl]amino]- propanoyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
• CAS：80875-98-5
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])NC@(C(=O)O)C2
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-12528

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杂质C

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity C
• 化学名：(2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-3-methyl-1,4-dioxodecahydro-pyrazino[1,2-a]indol-2(1H)-yl]pentanoic acid
• CAS：129970-99-6
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])N1C(=O)C@(C)N(C@@(CCC)C(=O)O)C(=O)[C@]1([H])C2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12523

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杂质D

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity D
• 化学名：(2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aR)-3-methyl-1,4-dioxodecahydro-pyrazino[1,2-a]indol-2(1H)-yl]pentanoic acid
• CAS：130061-28-8
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])N1C(=O)C@(C)N(C@@(CCC)C(=O)O)C(=O)[C@@]1([H])C2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12522

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杂质E

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity E
• 化学名：(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-[(1-methylethoxy)-carbonyl]butyl]amino]propanoyl]octahydro-1H-indole-2- carboxylic acid
• CAS：80875-98-5
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])NC@(C(=O)O)C2
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-12528

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杂质F

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity F
• 化学名：ethyl (2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-3-methyl-1,4-dioxo-decahydropyrazino[1,2-a]indol-2(1H)-yl]pentanoate
• CAS：129970-98-5
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])N1C(=O)C@(C)N(C@@(CCC)C(=O)OCC)C(=O)[C@]1([H])C2
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-12524

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杂质G

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity G
• 化学名：(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[(5RS)-3-cyclohexyl-2,4-dioxo-5-propylimidazolidin-1-yl]propanoyl]octahydro-1H-indole- 2-carboxylic acid
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])N(C(=O)C@(C)N1C(=O)N(C3CCCCC3)C(=O)[C@@]1([H])CCC)C@(C(=O)O)C2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质H

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity H
• 化学名：(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[(5RS)-3-cyclohexyl-2-(cyclohexylimino)-4-oxo-5-propylimidazolidin-1- yl]propanoyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
• CAS：80875-98-5
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])NC@(C(=O)O)C2
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-12528

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杂质I

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity I
• 化学名：(2RS,3aRS,7aRS)-1-[(2RS)-2-[[(1SR)-1-(ethoxycarbonyl)- butyl]amino]propanoyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid ((±)-1″-epi-perindopril)
• CAS：145513-33-3
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])N(C(=O)C@(C)NC@(CCC)C(=O)OCC)C@(C(=O)O)C2
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-1252113

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杂质J

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity J
• 化学名：(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-aminopropanoyl]octahydro-1H- indole-2-carboxylic acid
• CAS：685523-06-2
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])N(C(=O)C@(C)N)C@(C(=O)O)C2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-125214

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杂质K

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity K
• 化学名：(3S,5aS,9aS,10aS)-3-methyldecahydropyrazino[1,2-a]indole-1,4-dione
• CAS：2165676-00-4
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])N1C(=O)C@(C)NC(=O)[C@]1([H])C2
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-125215

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杂质L

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity L
• 化学名：(2S,3aS,7aS)-1-acetyloctahydro-1H-indole-2-carboxylicacid
• CAS：111836-22-7
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])N(C(C)=O)C@(C(=O)O)C2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-125216

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杂质M

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity M
• 化学名：(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(methoxycarbonyl)-butyl]amino]propanoyl]octahydro-1H-indole-2- carboxylic acid
• CAS：80875-98-5
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])NC@(C(=O)O)C2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12528

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杂质N

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity N
• 化学名：(2S)-3-cyclohexyl-2-[[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl]amino]propanoyl]amino]propanoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(NC@@(CCC)C(=O)OCC)C(=O)NC@@(CC1CCCCC1)C(=O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-125274

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杂质O

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity O
• 化学名：(2S,3aS,7aS)-1-[[(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)butyl]amino]propanoyl]octahydro-1H- indol-2-yl]carbonyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12CCCC[C@]1([H])N(C(=O)[C@]1([H])C[C@]3([H])CCCC[C@]3([H])N1C(=O)C@(C)NC@@(CCC)C(=O)OCC)C@(C(=O)O)C2
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-125273

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杂质P

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity P
• 化学名：(2RS,3aRS,7aRS)-, (2′SR), (1″RS)- :(±)-2′-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质Q

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity Q
• 化学名：(2RS,3aRS,7aSR)-, (2′RS), (1″RS)-:(±)-7a-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质R

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity R
• 化学名：(2RS,3aSR,7aRS)-, (2′RS), (1″RS)- :(±)-3a-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质S

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity S
• 化学名：(2SR,3aRS,7aRS)-, (2′RS), (1″RS)- :(±)-2-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质T

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity T
• 化学名：(2RS,3aRS,7aRS)-, (2′SR)-, (1″SR)-:(±)-1″,2′-di-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质U

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity U
• 化学名：(2RS,3aRS,7aSR)-, (2′RS)-, (1″SR)- :(±)-1″,7a-di-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质V

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity V
• 化学名：(2SR,3aSR,7aRS)-, (2′RS), (1″RS)- :(±)-2,3a-di-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质W

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity W
• 化学名：(2SR,3aRS,7aRS)-, (2′RS), (1″SR)- :(±)-1″,2-di-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质X

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity X
• 化学名：(2SR,3aRS,7aSR)-, (2′RS), (1″RS)- :(±)-2,7a-di-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质Y

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity Y
• 化学名：(2SR,3aRS,7aRS)-, (2′SR), (1″RS)- :(±)-2,2′-di-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质Z

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity Z
• 化学名：(2RS,3aSR,7aRS)-, (2′RS), (1″SR)- :(±)-1″,3a-di-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质AA

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity AA
• 化学名：(2RS,3aSR,7aSR)-, (2′RS), (1″RS)- :(±)-3a,7a-di-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质BB

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity BB
• 化学名：(2RS,3aSR,7aRS)-, (2′SR), (1″RS)-: (±)-2′,3a-di-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质CC

• 官方名称：Perindopril Tert-Butylamine EP Impurity CC
• 化学名：(2RS,3aRS,7aSR)-, (2′SR), (1″RS)- : (±)-2′,7a-di-epi-perindopril
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Perindopril专论原文 Disregard limit： 0.05% Total impurities limit： ≤1.0%

Perindopril叔丁胺的杂质谱中存在大量结构高度相似的手性差向异构体，仅单个手性中心构型不同，极性差异极小，对色谱分离提出很高挑战。EP专论中采用两种液相方法分别控制立体化学纯度和普通有关物质，立体纯度检测要求柱温及前置管路均控温在50℃，梯度洗脱需根据系统死体积调整梯度时间，保证杂质I与主峰分离度不低于3。对于多个手性杂质共流出的问题，建议采用Amylose或Cellulose衍生物键合手性硅胶柱结合LC-MS/MS辅助定位，提高检测灵敏度（推断）。

从NMPA审评视角，培哚普利国内一致性评价或仿制药注册申报中，杂质研究的重点核查项目为手性杂质控制和指定杂质的定量准确性。NMPA要求，ICH Q3A规定的报告阈值以上的杂质必须完成准确鉴定和合规控制，培哚普利中杂质I限度0.1%，刚好处于鉴定阈值，申报中需要提供完整的结构确证数据和方法学验证资料。EMA要求所有指定杂质必须采用官方CRS定位，NMPA允许企业自制对照品经结构确证后用于方法学验证，但要求对照品溯源性符合规范。针对EP专论中多个未提供官方CRS的差向异构杂质，建议在工艺开发阶段优化手性合成步骤，从源头控制副反应，降低杂质残留水平（推断）。

对于EP专论中明确标注有CRS的杂质，可通过EDQM官方渠道获取，是注册申报方法学验证的首选。对于EP未提供官方CRS的杂质，企业需要自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证结果的可靠性。对于Other detectable impurities，按照EP和ICH Q3A要求，无需强制鉴定，但如果实际生产中检出超过报告阈值的该类杂质，需要完成结构确证并进行安全性评估。如需获取Perindopril EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Perindopril EP全套杂质对照品，所有对照品生产体系符合ISO 17034标准，获得CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整的COA和溯源证书，可完全满足EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报需求。