福莫特罗（Formoterol）的EP全套杂质有哪些？

本次信息提取自欧洲药典EP 11.0福莫特罗富马酸盐二水合物（Formoterol Fumarate Dihydrate）专论，专论共收载9个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）共7个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）共2个。杂质检测采用两套高效液相色谱（HPLC）方法，分别用于常规有关物质检查和特定手性杂质Impurity I的单独控制。

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杂质A

• 官方名称：Formoterol Fumarate Dihydrate EP Impurity A
• 化学名：2-amino-4-[(1Ξ)-1-hydroxy-2-[[(2Ξ)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenol
• CAS：—
• SMILES：COC1=CC=C(CC(C)NCC(O)C2=CC=C(O)C(N)=C2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-152533

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杂质B

• 官方名称：Formoterol Fumarate Dihydrate EP Impurity B
• 化学名：N-[2-hydroxy-5-[(1RS)-1-hydroxy-2-[[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]ethyl]phenyl]formamide
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CNCCC1=CC=C(OC)C=C1)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Formoterol Fumarate Dihydrate EP Impurity C
• 化学名：N-[2-hydroxy-5-[(1Ξ)-1-hydroxy-2-[[(2Ξ)-1-(4-methoxy-phenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]acetamide
• CAS：1795135-61-3
• SMILES：COC1=CC=C(CC(C)NCC(O)C2=CC=C(O)C(NC(C)=O)=C2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-152534

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杂质D

• 官方名称：Formoterol Fumarate Dihydrate EP Impurity D
• 化学名：N-[2-hydroxy-5-[(1Ξ)-1-hydroxy-2-[(2Ξ)-1-(4-methoxy-phenyl)propan-2-ylamino]ethyl]phenyl]formamide
• CAS：—
• SMILES：COC1=CC=C(CC(C)N(C)CC(O)C2=CC=C(O)C(NC=O)=C2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-152535

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杂质E

• 官方名称：Formoterol Fumarate Dihydrate EP Impurity E
• 化学名：N-[2-hydroxy-5-[(1Ξ)-1-hydroxy-2-[[(2Ξ)-1-(4-methoxy-3-methylphenyl)propan-2- yl]amino]ethyl]phenyl]formamide
• CAS：—
• SMILES：COC1=CC=C(CC(C)NCC(O)C2=CC=C(O)C(NC=O)=C2)C=C1C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-152536

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杂质F

• 官方名称：Formoterol Fumarate Dihydrate EP Impurity F
• 化学名：N-[2-hydroxy-5-[(1Ξ)-1-[[2-hydroxy-5-[(1Ξ)-1-hydroxy-2-[[(2Ξ)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]amino]-2-[[(2Ξ)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide
• CAS：1795129-59-7
• SMILES：COC1=CC=C(CC(C)NCC(O)C2=CC=C(O)C(NC(CNC(C)CC3=CC=C(OC)C=C3)C3=CC=C(O)C(NC=O)=C3)=C2)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-15256

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杂质G

• 官方名称：Formoterol Fumarate Dihydrate EP Impurity G
• 化学名：(2RS)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine
• CAS：50505-80-1
• SMILES：[H]C@(N)CC1=CC=C(OC)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-118725

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杂质H

• 官方名称：Formoterol Fumarate Dihydrate EP Impurity H
• 化学名：N-[2-hydroxy-5-[(1RS)-1-hydroxy-2-[benzyl[(2RS)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CN(CC1=CC=CC=C1)C@(C)CC1=CC=C(OC)C=C1)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-152537

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杂质I

• 官方名称：Formoterol Fumarate Dihydrate EP Impurity I
• 化学名：N-[2-hydroxy-5-[(1RS)-1-hydroxy-2-[[(2SR)-1-(4-methox-yphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide
• CAS：67346-51-4
• SMILES：[H]C@(CC1=CC=C(OC)C=C1)NCC@(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：CP144067

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Formoterol专论原文 Disregard limit： 0.25 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (0.05 per cent) Total impurities limit： not more than 2.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (0.5 per cent)

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福莫特罗富马酸二水合物的有关物质质量控制核心难点在于杂质结构相似度高，分离难度大。EP专论设置两套HPLC方法，常规有关物质检查中，Impurity G与Impurity A保留时间接近，要求分离度不低于1.5，Impurity C与主峰之间要求峰谷比不低于2.5，对色谱柱柱效和选择性要求较高。针对二非对映异构体Impurity I，EP专门采用octadecyl vinyl polymer材质色谱柱，在pH 12.0的高碱性流动相条件下实现主峰与杂质的分离，常规硅胶基质C18柱无法耐受如此高pH条件，需选择耐碱聚合物基质色谱柱才能满足系统适用性要求。多个烷基取代杂质（Impurity B、C、D、E）仅存在甲基、乙酰基等细微结构差异，极性差异极小，梯度洗脱条件需严格控制有机相比例变化速率才能保证分离度（推断）。

从NMPA注册申报视角，福莫特罗属于已上市原研药，国内仿制药申报和一致性评价中，手性杂质Impurity I是审评核查的重点。福莫特罗本身存在两个手性中心，合成过程中易产生非对映异构体杂质，该杂质药理活性与主成分存在差异，且EP专论中限度为0.3%，属于需要严格控制的指定杂质。NMPA要求仿制药杂质谱必须与原研药对比，对于EP已明确的指定杂质，需要在方法学开发中验证对该杂质的分离能力，提供明确的杂质结构确证资料和合格的杂质对照品。EMA同样要求对指定手性杂质进行单独控制，且要求在申报资料中明确杂质来源与控制策略。结合EP专论要求，建议企业在工艺开发阶段优化手性合成步骤，减少Impurity I的产生，分析方法开发阶段优先采用EP推荐的聚合物基质色谱柱，保证杂质与主峰的分离度满足要求。

对照品的获取是有关物质方法学验证的核心环节。现有EP官方CRS仅针对Impurity I提供，该杂质对照品可通过EDQM直接购买，是方法学验证的首选。其余8个杂质EP未提供官方CRS，企业需要自行解决对照品来源，对照品的纯度标定和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于G、H两个其他可检出杂质，按照EP要求无需强制鉴定，但若在实际生产样品中检出超过忽略限的该类杂质，需按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估。如需获取Formoterol EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Formoterol EP全套杂质对照品，所有产品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，可直接支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报需求，为企业杂质研究和合规申报提供可靠的物质基础。