磷霉素（Fosfomycin）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典EP 11.0版磷霉素相关3个盐型（磷霉素钙、磷霉素钠、磷霉素氨丁三醇）的专论内容，共收载指定杂质（Specified impurities）6个，无其他可检出强制控制杂质。其中磷霉素钙、磷霉素钠的单个指定杂质采用容量滴定法定量，磷霉素氨丁三醇的多个杂质采用HPLC-示差折光法检测。

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杂质A

• 官方名称：Fosfomycin Calcium EP Impurity A
• 化学名：calcium (1,2-dihydroxypropyl)phosphonate
• CAS：—
• SMILES：[C]C(O)C(C)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质A

• 官方名称：Fosfomycin EP Impurity A
• 化学名：disodium (1,2-dihydroxypropyl)phosphonate
• CAS：—
• SMILES：[C]C(O)C(C)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质A

• 官方名称：Fosfomycin Trometamol EP Impurity A
• 化学名：(1,2-dihydroxypropyl)phosphonic acid
• CAS：84954-80-3
• SMILES：CC(O)C(O)P(=O)(O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13161

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杂质B

• 官方名称：Fosfomycin Trometamol EP Impurity B
• 化学名：[2-[2-amino-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy]-1-hydroxypropyl]phosphonic acid
• CAS：1262243-11-7(free base)
• SMILES：CC(OCC(N)(CO)CO)C(O)P(=O)(O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-131664

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杂质C

• 官方名称：Fosfomycin Trometamol EP Impurity C
• 化学名：2-amino-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl dihydrogenphosphate (trometamol phosphoric acid monoester)
• CAS：23001-39-0
• SMILES：NC(CO)(CO)COP(=O)(O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-13164

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杂质D

• 官方名称：Fosfomycin Trometamol EP Impurity D
• 化学名：[2-[[[2-[2-amino-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy]-1-hydroxypropyl]hydroxyphosphoryl]oxy]-1- hydroxypropyl]phosphonic acid (trometamoyloxy fosfomycin dimer)
• CAS：1262243-12-8(Free Base)
• SMILES：CC(OP(=O)(O)C(O)C(C)OCC(N)(CO)CO)C(O)P(=O)(O)O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-131644

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Fosfomycin专论原文 Disregard limit： 0.05%（仅磷霉素氨丁三醇） Total impurities limit： 0.5%（仅磷霉素氨丁三醇）

磷霉素属于高极性小分子化合物，极性强是其质量控制的核心难点。常规C18反相色谱对磷霉素及相关杂质几乎无保留，EP专论中磷霉素氨丁三醇采用氨基丙基硅胶柱，以磷酸二氢钾水溶液为流动相，搭配示差折光检测器检测。其中杂质A与主成分仅存在环氧环开环的结构差异，极性高度相近，EP要求二者分离度不低于1.5，对色谱柱柱效、流动相pH稳定性控制要求较高。多个极性杂质（杂质B、C、D）保留时间接近，示差折光检测器对环境温度波动敏感，方法重现性控制难度较大（推断），现有文献多采用LC-MS/MS或离子对色谱法提高检测灵敏度，可作为企业自研方法的优化方向。

从NMPA审评视角来看，磷霉素仿制药注册/一致性评价中，杂质研究的核心核查点是工艺杂质与降解杂质的匹配性。EP收载的所有指定杂质均为环氧环开环产物，既来自合成过程中的水解副反应，也属于储存过程中的降解产物，NMPA明确要求仿制药必须对所有指定杂质进行定量控制，限度不得高于EP规定（磷霉素钙1.5%、磷霉素钠1.0%、磷霉素氨丁三醇单杂质不超过0.3%）。EMA与NMPA要求一致，均要求对所有指定杂质提供完整的方法学验证资料。对于磷霉素氨丁三醇中的二聚体杂质D，属于工艺缩合副产物，若长期稳定性试验中含量超过ICH Q3A规定的鉴定阈值，必须完成结构确证并评估安全性风险（推断）。工艺控制方面，建议严格控制合成过程中的pH与反应温度，减少环氧开环副反应，成品需按照EP要求密封避光储存，降低降解风险。

EP官方未提供本次整理的6个磷霉素杂质的官方CRS，企业需自行解决杂质对照品来源，杂质对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于有EP官方CRS的杂质，可优先通过EDQM获取，是注册申报方法学验证的首选。对于可检出但未指定的杂质，无需强制鉴定，但如果实际生产中检出含量超过鉴定阈值，需按照ICH Q3A要求评估是否补充结构确证。如需获取Fosfomycin EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供磷霉素EP全套杂质对照品，所有产品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH框架下的注册申报场景，可直接用于方法学验证与样品杂质定量。