孕酮（Progesterone）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典（EP）11.0版本的Progesterone专论，专论共收载12个可检出杂质，其中明确规定限度的指定杂质（Specified impurities）共11个，可检出无需强制鉴定的其他杂质（Other detectable impurities）共1个，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法，双波长检测分别测定不同杂质。

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杂质A

• 官方名称：Progesterone EP Impurity A
• 化学名：pregna-4,14-diene-3,20-dione
• CAS：24377-08-0
• SMILES：[H][C@]12CC[C@@]3(C)C(=CC[C@]3([H])C(C)=O)[C@]1([H])CCC1=CC(=O)CC[C@@]12C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-15022

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杂质B

• 官方名称：Progesterone EP Impurity B
• 化学名：(20S)-20-hydroxypregn-4-en-3-one
• CAS：145-14-2
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C@(C)O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-15023

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杂质C

• 官方名称：Progesterone EP Impurity C
• 化学名：(20R)-20-hydroxypregn-4-en-3-one
• CAS：145-15-3
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C@@(C)O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-15024

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杂质D

• 官方名称：Progesterone EP Impurity D
• 化学名：(20S)-3-oxopregn-4-en-20-yl acetate
• CAS：5035-09-6
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C@(C)OC(C)=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-15025

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杂质E

• 官方名称：Progesterone EP Impurity E
• 化学名：(20R)-3-oxopregn-4-en-20-yl acetate
• CAS：5062-62-4
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C@@(C)OC(C)=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-15026

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杂质G

• 官方名称：Progesterone EP Impurity G
• 化学名：21-(cyclohexylidene)pregn-4-ene-3,20-dione
• CAS：2257421-79-5
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C(=O)C=C1CCCCC1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-15028

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杂质H

• 官方名称：Progesterone EP Impurity H
• 化学名：pregna-4,6-diene-3,20-dione (Δ6-progesterone)
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]12C=CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C(C)=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-218313

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杂质I

• 官方名称：Progesterone EP Impurity I
• 化学名：(20RS)-20-methyl-3-oxopregn-4-en-21-al
• CAS：66289-21-2
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C@@(C)C=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1890479

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杂质J

• 官方名称：Progesterone EP Impurity J
• 化学名：pregna-1,4-diene-3,20-dione
• CAS：1162-54-5
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C(C)=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-150230

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杂质K

• 官方名称：Progesterone EP Impurity K
• 化学名：pregna-4,9(11)-diene-3,20-dione
• CAS：17652-16-3
• SMILES：[H][C@@]12CCC@(C(C)=O)[C@@]1(C)CC=C1[C@@]3(C)CCC(=O)C=C3CC[C@]12[H]
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-150231

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杂质L

• 官方名称：Progesterone EP Impurity L
• 化学名：20-methylidene-3-oxopregn-4-en-21-al
• CAS：2257421-80-8
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])C(=C)C=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-150211

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杂质M

• 官方名称：Progesterone EP Impurity M
• 化学名：(17α)-pregn-4-ene-3,20-dione
• CAS：2000-66-0
• SMILES：[H][C@@]12CCC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@@]1([H])CC[C@@]1(C)[C@@]2([H])CC[C@@]1([H])C(C)=O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-150214

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Progesterone专论原文 Disregard limit： 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.05 per cent) Total impurities limit： sum of impurities other than H : not more than 10 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (1.0 per cent)

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Progesterone的指定杂质中，近半数为结构高度相似的差向异构体，包括20位手性的杂质B/C、杂质D/E，以及杂质I本身就是两个差向异构体的混合物，这类杂质极性差异极小，对色谱分离能力要求极高。EP方法明确要求使用端基封尾、高密度键合的十八烷基硅烷键合硅胶柱，同时采用梯度洗脱实现11个指定杂质与主峰的有效分离，针对Δ6-孕酮（杂质H），由于其共轭双键结构在286nm有特征吸收，因此需要单独设置波长检测，以提高检测灵敏度和定量准确性（推断）。

从NMPA审评视角来看，国内仿制药申报孕酮原料药时，重点需要核查手性差向异构体的控制情况，NMPA要求对于具有潜在活性差异的手性杂质，需要明确每个对映体的控制逻辑，EP中仅对杂质I要求合并控制两个差向异构体，申报时需要提供研究数据证明合并控制不影响药品安全性，若原研产品采用相同控制策略则可被接受。EMA认可EP现有控制要求，无需额外增加对单个差向异构体的限度控制。工艺优化方面，需要重点控制17位侧链构建、20位羟基还原/酰化步骤的反应选择性，减少差向异构体副产物的生成，方法学验证需要重点确认相邻杂质的分离度满足EP规定的系统适用性要求。

有EP官方CRS的11个指定杂质均可通过EDQM获取，是方法学验证的首选对照品。杂质A作为可检出其他杂质，EP未提供官方CRS，企业需自行解决对照品来源，杂质的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于Other detectable杂质，按照EP和ICH Q3A要求无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过鉴定阈值，则需要完成结构确证和安全性评估。如需获取Progesterone EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供Progesterone EP全套杂质对照品，所有产品均符合ISO 17034标准，拥有CNAS与ANAB双认证，每批次产品附带完整COA及可溯源证书，完全支持EMA、NMPA、ICH等不同监管场景的注册申报需求。