氯雷他定（Loratadine）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP 11.0）收载的氯雷他定（Loratadine）专论，共控制8个杂质，其中指定杂质（Specified）7个，其他可检出杂质（Other detectable）1个；杂质检测采用气相色谱法（GC）控制杂质H，高效液相色谱法（HPLC）控制其他相关物质。

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杂质A

• 官方名称：Loratadine EP Impurity A
• 化学名：ethyl 4-[(11RS)-8-chloro-11-hydroxy-6,11-dihydro-5H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]piperidine-1- carboxylate
• CAS：—
• SMILES：CCOC(=O)N1CCC([C@@]2(O)C3=CC=C(Cl)C=C3CCC3=CC=CN=C32)CC1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Loratadine EP Impurity B
• 化学名：8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridin-11-one
• CAS：31251-41-9
• SMILES：O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2CCC2=CC=CN=C12
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14262

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杂质C

• 官方名称：Loratadine EP Impurity C
• 化学名：ethyl 4-(4,8-dichloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclo-hepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)piperidine-1-carboxylate
• CAS：165739-83-3
• SMILES：CCOC(=O)N1CCC(=C2C3=CC=C(Cl)C=C3CCC3=C(Cl)C=CN=C23)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14263

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杂质D

• 官方名称：Loratadine EP Impurity D
• 化学名：8-chloro-11-(piperidin-4-ylidene)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
• CAS：432543-89-0
• SMILES：ClC1=CC=C2C(=C3CCNCC3)C3=NC=CC=C3CCC2=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：CP136943

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杂质E

• 官方名称：Loratadine EP Impurity E
• 化学名：ethyl 4-[(11RS)-8-chloro-6,11-dihydro-5H-benzo-[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-3,6-dihydropyridine- 1(2H)-carboxylate
• CAS：—
• SMILES：[H][C@@]1(C2=CCN(C(=O)OCC)CC2)C2=CC=C(Cl)C=C2CCC2=CC=CN=C21
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Loratadine EP Impurity F
• 化学名：ethyl 4-[(11RS)-8-chloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]piperidine-1- carboxylate
• CAS：—
• SMILES：CCOC(=O)N1CCC([C@@]2(F)C3=CC=C(Cl)C=C3CCC3=CC=CN=C32)CC1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质G

• 官方名称：Loratadine EP Impurity G
• 化学名：8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
• CAS：38092-89-6
• SMILES：CN1CCC(=C2C3=CC=C(Cl)C=C3CCC3=CC=CN=C23)CC1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-14267

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杂质H

• 官方名称：Loratadine EP Impurity H
• 化学名：ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate
• CAS：29976-53-2
• SMILES：CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-14268

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Loratadine专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent (0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (c)) Total impurities limit： 不超过0.5 per cent (5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (c))

Loratadine共有8个结构相近的杂质需要控制，其中杂质E与主成分氯雷他定的相对保留时间仅为1.1，结构相似度高，分离难度大。EP专论明确要求杂质E峰与主成分峰的峰谷比不低于2.5，对色谱柱的选择性提出了较高要求，EP采用低硅醇活性的封端十八烷基硅烷键合硅胶柱，可满足分离需求。极性小分子杂质H极性较大，在反相HPLC上保留弱，因此EP采用GC法单独控制，需要注意分流进样的歧视效应对定量准确性的影响（推断）。已有文献验证的HPLC方法可实现0.1%水平下所有杂质的分离定量，符合ICH对杂质检测的灵敏度要求。

从NMPA审评视角，国内注册申报氯雷他定原料药时，需要重点关注指定杂质中需要校正因子定量的杂质A、E、F。NMPA要求申报资料中必须提供校正因子的测定依据，优先采用杂质对照品法测定校正因子，不建议仅采用主成分自身对照法估算，若采用主成分自身对照法，需要充分验证校正因子的准确性。EMA与NMPA要求基本一致，但额外要求在申报资料中明确说明每个校正因子的来源和测定过程。对于其他可检出杂质G，EP要求不需要强制鉴定，但若生产过程中实际检出水平超过0.10%，则需要按照ICH Q3A要求进行结构确证和安全性评估（推断）。

有EP官方CRS的杂质A、E、F、H，可直接通过EDQM获取，是方法学验证和样品检验的首选，可满足注册申报的溯源要求。无EP官方CRS的杂质B、C、D、G，EP未提供官方对照品，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度标定和溯源性直接影响杂质检测结果的准确性，进而影响注册申报的成功率。对于其他可检出杂质G，无需强制提供对照品，但若实际检出超过鉴定阈值，则需要制备对照品进行结构确证。如需获取Loratadine EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

从对照品合规性角度，CATO Research Chemicals（佳途科技）提供氯雷他定（Loratadine）EP全套杂质对照品，所有产品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的注册申报场景，能够满足企业方法学开发、验证及批量样品检验的全流程需求。