阿莫西林（Amoxicillin）的EP全套杂质有哪些？

本文基于欧洲药典EP 11.0版，收载阿莫西林钠、阿莫西林三水合物两个专论，共列出12个指定（Specified）杂质，无公开列明的其他可检出杂质，有关物质检测采用梯度洗脱反相高效液相色谱法（HPLC），254nm波长下紫外检测。

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杂质A

• 官方名称：6-aminopenicillanic acid
• 化学名：(2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
• CAS：551-16-6
• SMILES：[H][C@]12SC(C)(C)C@(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11482

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杂质B

• 官方名称：L-amoxicillin
• 化学名：(2S,5R,6R)-6-[[(2S)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
• CAS：26889-93-0
• SMILES：[H][C@]12SC(C)(C)C@(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])NC(=O)C@@(N)C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11483

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杂质C

• 官方名称：amoxicillin diketopiperazines
• 化学名：(4S)-2-[5-(4-hydroxyphenyl)-3,6-dioxopiperazin-2-yl]-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid
• CAS：2088961-37-7
• SMILES：[H][C@@]1(C(=O)O)NC(C2NC(=O)C(C3=CC=C(O)C=C3)NC2=O)SC1(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11481

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杂质D

• 官方名称：penicilloic acids of amoxicillin
• 化学名：(4S)-2-[[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]carboxymethyl]-5,5-dime- thylthiazolidine-4-carboxylic acid
• CAS：1642629-94-4
• SMILES：[H]C@(C(=O)NC(C(=O)O)C1NC@@(C(=O)O)C(C)(C)S1)C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11484

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杂质E

• 官方名称：penilloic acids of amoxicillin
• 化学名：(2RS,4S)-2-[[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]-amino]methyl]-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(C(=O)NC[C@]1([H])NC@@(C(=O)O)C(C)(C)S1)C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-114873

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杂质F

• 官方名称：3-(4-hydroxyphenyl)pyrazin-2-ol
• 化学名：3-(4-hydroxyphenyl)pyrazin-2-ol
• CAS：126247-63-0
• SMILES：OC1=CC=C(C2=NC=CN=C2O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11485

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杂质G

• 官方名称：D-(4-hydroxyphenyl)glycylamoxicillin
• 化学名：(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxy-phenyl)acetyl]amino]2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]ami- no]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane- 2-carboxylic acid
• CAS：551-16-6
• SMILES：[H][C@]12SC(C)(C)C@(C(=O)O)N1C(=O)[C@@]2([H])N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11482

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杂质H

• 官方名称：(2R)-2-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid
• 化学名：(2R)-2-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid
• CAS：205826-86-4
• SMILES：[H]C@(C(=O)O)C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11488

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杂质I

• 官方名称：(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid
• 化学名：(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid
• CAS：22818-40-2
• SMILES：[H]C@(C(=O)O)C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11492

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杂质J

• 官方名称：co-oligomers of amoxicillin and penicilloic acids of amoxicillin
• 化学名：co-oligomers of amoxicillin and penicilloic acids of amoxicillin
• CAS：73590-06-4
• SMILES：[H]NC@@(C(=O)NC(C(=O)NC@@(C(=O)N[C@]1([H])C(=O)N2[C@]1([H])SC(C)(C)[C@]2([H])C(=O)O)C1=CC=C(O)C=C1)C1NC@@(C(=O)O)C(C)(C)S1)C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11489

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杂质K

• 官方名称：oligomers of penicilloic acids of amoxicillin
• 化学名：oligomers of penicilloic acids of amoxicillin
• CAS：1642629-94-4
• SMILES：[H]NC@@(C(=O)NC(C(=O)O)C1NC@@(C(=O)O)C(C)(C)S1)C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11484

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杂质L

• 官方名称：6-APA amoxicillin amide
• 化学名：(2S,5R,6R)-6-[[(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carbonyl]amino]-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2- carboxylic acid
• CAS：1789703-32-7
• SMILES：[H]C@(C(=O)N[C@]1([H])C(=O)N2[C@]1([H])SC(C)(C)[C@]2([H])C(=O)N[C@]1([H])C(=O)N2[C@]1([H])SC(C)(C)[C@]2([H])C(=O)O)C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-114812

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Amoxicillin专论原文 Disregard limit： 阿莫西林钠：0.1%；阿莫西林三水合物：— Total impurities limit： 阿莫西林钠：≤9.0%；阿莫西林三水合物：—

阿莫西林杂质结构相似度高，质量控制存在多重难点：手性杂质L-阿莫西林（杂质B）与主成分仅侧链手性构型不同，常规C18色谱无法实现有效分离，EP方法仅能满足主成分与系统适用性对照cefadroxil的分离度要求（≥2.0），手性杂质需采用纤维素/直链淀粉衍生物键合手性色谱柱单独控制；此外，聚合物类杂质J、K极性和分子量差异大，梯度洗脱过程中易出现峰形展宽、分离度不足的问题，低含量聚合物需要LC-MS/MS辅助检出（推断）。

从NMPA审评视角，阿莫西林作为临床常用β-内酰胺类抗生素，聚合物杂质是注册申报和一致性评价的核心核查重点。β-内酰胺类聚合物是引发过敏反应的主要过敏原，NMPA要求必须严格控制单个聚合物杂质和总聚合物杂质的限度，EMA同样要求对聚合物杂质的致敏风险进行充分评估。结合EP标准，阿莫西林钠中二聚体杂质J的限度为3%，总杂质限度不超过9%，国内申报中建议优化结晶工艺，降低生产过程中聚合副反应的发生，同时可采用分子排阻色谱法辅助验证聚合物含量，保证临床用药安全性。对于手性杂质L-阿莫西林，EP已明确列入指定杂质，国内申报需针对性开发手性检测方法，完成方法学验证，保证杂质检出能力符合要求。

EP仅提供阿莫西林主成分的官方CRS，未推出单个杂质的官方对照品，企业需自行解决单个杂质对照品的来源，杂质对照品的纯度和溯源性直接影响有关物质方法学验证的有效性。对于指定杂质，需完成结构确证和纯度标定；对于未指定的可检出杂质，仅在实际检出超过ICH Q3A规定的鉴定阈值时，才需要开展结构确证。如需获取Amoxicillin EP全套杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Amoxicillin EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景。