沙丁胺醇（Salbutamol）的EP全套杂质有哪些？

本次整理基于欧洲药典（EP）11.0版Salbutamol（沙丁胺醇）官方专论，专论共控制10个指定杂质（Specified impurities），无标注的Other detectable impurities，有关物质主体检测采用反相HPLC法，同时单独采用紫外分光光度法控制酮杂质J，硼元素限度控制在50ppm以内。

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杂质A

• 官方名称：Salbutamol EP Impurity A
• 化学名：5-[(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-methoxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methanol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@@(OC)C1=CC=C(O)C(CO)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-1176198

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杂质B

• 官方名称：Salbutamol EP Impurity B
• 化学名：(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-(4-hydroxyphenyl)ethanol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CNC(C)(C)C)C1=CC=C(O)C=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Salbutamol EP Impurity C
• 化学名：(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)ethanol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CNC(C)(C)C)C1=CC=C(O)C(C)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Salbutamol EP Impurity D
• 化学名：5-[(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzaldehyde
• CAS：—
• SMILES：[H]C(=O)C1=CC(C@@(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1O
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-1176199

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杂质E

• 官方名称：Salbutamol EP Impurity E
• 化学名：(1RS)-2-[benzyl(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanol
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CN(CC1=CC=CC=C1)C(C)(C)C)C1=CC=C(O)C(CO)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Salbutamol EP Impurity F
• 化学名：1,1′-[oxybis[methylene(4-hydroxy-1,3-phenylene)]]bis[2-[(1,1-dimethylethyl)amino]ethanol]
• CAS：—
• SMILES：CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(COCC2=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2O)=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-117650

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杂质G

• 官方名称：Salbutamol EP Impurity G
• 化学名：2-[benzyl(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanone
• CAS：—
• SMILES：CC(C)(C)N(CC(=O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1)CC1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-117662

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杂质H

• 官方名称：Salbutamol EP Impurity H
• 化学名：4-[2-[(1,1-dimethylethyl)amino]ethyl]-2-methylphenol
• CAS：132183-64-3
• SMILES：CC1=CC(CCNC(C)(C)C)=CC=C1O
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11766

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杂质I

• 官方名称：Salbutamol EP Impurity I
• 化学名：(1RS)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-(benzyloxy)-3- (hydroxymethyl)phenyl]ethanol
• CAS：174607-68-2
• SMILES：[H]C@(CNC(C)(C)C)C1=CC=C(OCC2=CC=CC=C2)C(CO)=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-117628

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杂质J

• 官方名称：Salbutamol EP Impurity J
• 化学名：2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanone (salbutamone)
• CAS：41489-89-8
• SMILES：CC(C)(C)NCC(=O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11761

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Salbutamol专论原文 Disregard limit： 0.05%（相当于参考溶液c主峰面积的0.5倍） Total impurities limit： 不超过1.0%

Salbutamol的工艺相关杂质主要产生于酚羟基烷基化、侧链羰基还原和叔丁胺亲核取代三个关键步骤。其中，主药结构中酚羟基邻位的羟甲基，在碱性催化条件下易发生分子间亲核取代反应，生成二聚体醚结构，即EP指定杂质F，该副反应是工艺中的关键控制点，需通过控制反应pH值和反应温度减少副产物生成。酮杂质J（salbutamone）来源于侧链羰基还原不完全，是还原步骤的特征副产物，其结构与主药仅差一个羟基，极性高度接近，对色谱分离度要求较高。其他烷基化副产物如杂质A（甲氧基取代物）、杂质H（脱羟乙基化产物），均来自起始原料中的残留杂质或不完全官能团转化。

从NMPA审评视角，Salbutamol作为国内上市多年的平喘类仿制药，一致性评价中杂质谱比对是核心核查项目。NMPA要求所有超过鉴定阈值（0.10%）的杂质必须完成结构确证，国内申报时需对应EP专论列出的10个指定杂质，逐一排查工艺中实际杂质产生情况，对于超出阈值的非指定杂质，需按照ICH Q3A要求完成结构确证和安全性评估。EMA要求与EP标准基本一致，但对于申报欧盟上市的原料药，要求提供所有指定杂质的完整方法学验证数据，尤其是杂质J，EP明确要求单独控制其限度不超过0.2%，该要求比部分国内企业内控标准更严格，申报欧盟时需特别关注。对于二聚体杂质F，由于其分子量为主药的两倍，若残留量过高可能存在潜在致敏风险（推断），NMPA审评中会重点关注其工艺清除能力，建议通过重结晶步骤有效去除，控制在EP规定的0.3%限度以内。

已经被EP列入CRS目录的杂质B、D、F、G、I，可直接通过EDQM获取官方对照品，是方法学验证的首选。对于EP未提供官方CRS的杂质A、C、E、H、J，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度标定和溯源性直接影响方法学验证结果的有效性。对于EP标注的其他可检出杂质，无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过鉴定阈值，需按ICH Q3A要求开展后续评估。如需获取Salbutamol EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Salbutamol EP全套杂质对照品，所有产品均通过ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA、NMPA及ICH框架下的各类注册申报场景，可满足仿制药一致性评价、新药申报等不同需求。