二甲双胍（Metformin）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载的盐酸二甲双胍专论中，共控制6个杂质，其中指定杂质（Specified impurities）2个，其他可检出杂质（Other detectable impurities）4个，采用两种不同的HPLC方法分别控制杂质F和总有关物质，结合衍生化处理实现微量杂质的准确检测。

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杂质A

• 官方名称：Metformin Hydrochloride EP Impurity A
• 化学名：cyanoguanidine
• CAS：461-58-5
• SMILES：N#CNC(=N)N
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C4X-12201

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杂质B

• 官方名称：Metformin Hydrochloride EP Impurity B
• 化学名：(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)guanidine
• CAS：27369-26-2
• SMILES：N=C(N)NC1=NC(N)=NC(N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12208

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杂质C

• 官方名称：Metformin Hydrochloride EP Impurity C
• 化学名：N2,N2-dimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine(N,N-dimethylmelamine)
• CAS：1985-46-2
• SMILES：CN(C)C1=NC(N)=NC(N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-12203

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杂质D

• 官方名称：Metformin Hydrochloride EP Impurity D
• 化学名：1,3,5-triazine-2,4,6-triamine (melamine)
• CAS：108-78-1
• SMILES：NC1=NC(N)=NC(N)=N1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：LCFD201237-MW

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杂质E

• 官方名称：Metformin Hydrochloride EP Impurity E
• 化学名：1-methylbiguanide
• CAS：36801-25-9
• SMILES：CNC(=N)NC(=N)N
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-122029

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杂质F

• 官方名称：Metformin Hydrochloride EP Impurity F
• 化学名：N-methylmethanamine (dimethylamine)
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Metformin专论原文 Disregard limit： 0.3 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (b) (0.03 per cent) Total impurities limit： maximum 0.2 per cent

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二甲双胍盐酸盐的主流合成路线为二甲胺与双氰胺在酸性高压环境下缩合反应，经乙醇重结晶精制得到终产品。杂质产生的核心节点集中在原料带入和缩合副反应：原料双氰胺提纯不完全会引入指定杂质A（氰基胍）；未完全反应的二甲胺残留即为指定杂质F；缩合过程中，中间产物发生环化三聚副反应，会生成三聚氰胺类杂质B、C、D，单甲基取代不完全则生成杂质E。针对EP明确控制的两个指定杂质A和F，关键控制点为原料纯度控制和反应终点转化率控制，从源头降低杂质残留水平。

二甲双胍作为国内仿制药一致性评价和仿制药申报的热门大品种，NMPA审评中对杂质控制的关注度极高，其中最核心的核查点为杂质D（三聚氰胺） 的控制能力。三聚氰胺具有明确的肾毒性风险，曾在原料药和食品领域引发安全事件，国内监管对其残留控制要求极为严格；EP专论中专门设置了系统适用性要求，规定杂质D与主成分的分离度不低于10，充分体现了对该杂质的重视，EMA审评要求与EP保持一致。针对EP指定杂质，国内申报建议直接采用EP收载的强阳离子交换色谱法，该方法可有效保留极性较强的小分子杂质，保证各杂质与主成分的分离度；工艺开发阶段需重点控制原料双氰胺的纯度，优化缩合反应条件减少环化副产物生成。若实际生产中检出其他可检出杂质超过ICH Q3A鉴定阈值，需按要求完成结构确证和安全性评估（推断）。

有EP官方CRS的杂质A和F，可通过EDQM获取官方对照品，是方法学验证的首选。其余4个杂质EP未提供官方CRS，需要企业自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于其他可检出杂质，EP不需要强制鉴定，但如果实际生产中检出超过忽略限，需要按照ICH Q3A要求评估是否需要进行结构确证和安全性评价。如需获取Metformin EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）可提供Metformin EP全套杂质对照品，所有杂质对照品均获得ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及可溯源证书，完全支持EMA、NMPA、ICH各类注册申报场景，可为药企杂质研究和注册申报提供合规可靠的对照品支持。