瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）的EP全套杂质有哪些？

欧洲药典（EP）11.0版收载瑞舒伐他汀钙专论，共列明8个可检出杂质，其中指定杂质（Specified impurities）4个，可检出非指定杂质（Other detectable impurities）4个；有关物质采用反相梯度高效液相色谱法检测，手性对映异构体杂质采用手性高效液相色谱法单独控制。

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杂质A

• 官方名称：Rosuvastatin Calcium EP Impurity A
• 化学名：(3R,5S,6E)-7-[2-(2,N-dimethyl-2-hydroxypropane-1-sulfonamido)-4-(4-fluorophenyl)-6-(propan-2- yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CC(=O)O)CC@(O)/C=C/C1=C(C2=CC=C(F)C=C2)N=C(N(C)S(=O)(=O)CC(C)(C)O)N=C1C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质B

• 官方名称：Rosuvastatin Calcium EP Impurity B
• 化学名：(3RS,5RS,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethane-sulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5- dihydroxyhept-6-enoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CC(=O)O)CC@@(O)/C=C/C1=C(C2=CC=C(F)C=C2)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质C

• 官方名称：Rosuvastatin Calcium EP Impurity C
• 化学名：(3R,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethane-sulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3-hydroxy- 5-oxohept-6-enoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CC(=O)O)CC@(O)/C=C/C1=C(C2=CC=C(F)C=C2)N=C(N(C)S(=O)(=O)CC(C)(C)O)N=C1C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质D

• 官方名称：Rosuvastatin Calcium EP Impurity D
• 化学名：N-[4-(4-fluorophenyl)-5-[(1E)-2-[(2S,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethen-1-yl]-6-(propan-2-yl)pyrimidin-2-yl]- N-methylmethanesulfonamide
• CAS：503610-43-3
• SMILES：[H][C@]1(O)CC(=O)OC@(/C=C/C2=C(C3=CC=C(F)C=C3)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C2C(C)C)C1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11695

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杂质E

• 官方名称：Rosuvastatin Calcium EP Impurity E
• 化学名：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[(2Ξ)-2-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6- (propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-N-methylethane- 1-sulfonamido]-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5- dihydroxyhept-6-enoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CC(=O)O)CC@(O)/C=C/C1=C(C2=CC=C(F)C=C2)N=C(N(C)S(=O)(=O)CC(C)(C)O)N=C1C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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杂质F

• 官方名称：Rosuvastatin Calcium EP Impurity F
• 化学名：tert-butyl[(4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N- methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5- yl]ethen-1-yl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate
• CAS：289042-12-2
• SMILES：[H][C@]1(CC(=O)OC(C)(C)C)CC@@(/C=C/C2=C(C3=CC=C(F)C=C3)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C2C(C)C)OC(C)(C)O1
• EP官方CRS：无
• CATO货号：C4X-11696

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杂质G

• 官方名称：Rosuvastatin Calcium EP Impurity G
• 化学名：(3S,5R,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethane-sulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5- dihydroxyhept-6-enoic acid
• CAS：1242184-42-4
• SMILES：[H]C@@(CC(=O)O)CC@@(O)/C=C/C1=C(C2=CC=C(F)C=C2)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C(C)C
• EP官方CRS：有
• CATO货号：C1151151

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杂质J

• 官方名称：Rosuvastatin Calcium EP Impurity J
• 化学名：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[(1E)-2-[4-(4- fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)- 6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-N-methylethene-1- sulfonamido]-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5- dihydroxyhept-6-enoic acid
• CAS：—
• SMILES：[H]C@(CC(=O)O)CC@(O)/C=C/C1=C(C2=CC=C(F)C=C2)N=C(N(C)S(=O)(=O)/C=C/C2=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C2C2=CC=C(F)C=C2)N=C1C(C)C
• EP官方CRS：无
• CATO货号：—

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数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Rosuvastatin专论原文 Disregard limit： 0.05% Total impurities limit： ≤1.2%

瑞舒伐他汀钙杂质控制的核心难点在于结构类似杂质的分离：杂质A、杂质B与主成分结构仅存在微小取代差异，相对保留时间分别为0.9和1.1，与主峰距离极近，EP要求主峰与杂质B的分离度不低于2.0，对色谱柱的选择性和梯度程序精度要求较高。手性杂质G为瑞舒伐他汀的对映异构体，EP采用纤维素衍生物键合硅胶手性色谱柱分离，要求杂质G与主峰分离度不低于1.5，手性柱的批次差异会直接影响分离效果，方法转移过程中需重点确认系统适用性。对于极性相似的二聚类杂质E、J，普通紫外检测的定性难度较大，建议采用LC-MS辅助定性确认（推断）。

NMPA审评中，瑞舒伐他汀钙仿制药申报和一致性评价要求杂质谱必须与现行EP标准一致，重点核查手性杂质G和工艺杂质C的控制水平。手性对映异构体杂质可能存在不同的药理活性，NMPA要求必须单独控制，EP规定的0.1%限度为国内申报的通用控制标准，方法学验证必须使用合格的杂质G对照品。工艺杂质C是合成过程中5位羟基不完全还原产生的副产物，EP限度为0.8%，是总杂质的最大贡献项，NMPA审评会要求申请人提供工艺稳定去除杂质C的研究数据，EMA同样要求申请人证明生产工艺能持续将杂质C控制在限度范围内。对于EP所列的其他可检出杂质，只要单个杂质不超过0.1%的报告阈值，符合ICH Q3A要求，无需额外进行结构确证（推断）。

对照品来源方面，仅杂质G有EP官方单独CRS，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选。其他指定杂质和可检出杂质均无EP官方CRS，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于EP列明的Other detectable杂质，无需强制鉴定，但若实际生产中检出超过报告阈值的该类杂质，需按照ICH Q3A要求进行安全性评估，必要时完成结构确证。如需获取Rosuvastatin EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Rosuvastatin EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH等各类注册申报场景需求。