曲司氯铵（Trospium）的EP全套杂质有哪些？

本次梳理基于欧洲药典（EP）11.0版本曲司氯铵专论，EP共控制3个杂质，全部为指定杂质（Specified impurities），无其他需强制控制的可检出杂质，检测采用薄层色谱法（TLC）控制杂质C，采用高效液相色谱法（HPLC）结合杂质对照品加主成分自身对照法控制其余指定杂质与总杂质。

杂质A

• 官方名称：Trospium Chloride EP Impurity A
• 化学名：hydroxydiphenylacetic acid
• CAS：76-93-7
• SMILES：O=C(O)C(O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：CCHM702080

杂质B

• 官方名称：Trospium Chloride EP Impurity B
• 化学名：(1R,3r,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl hydroxydiphenyl-acetate
• CAS：—
• SMILES：[H]C1(OC(=O)C(O)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)CC@@(C)NC@(C)C1
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

杂质C

• 官方名称：Trospium Chloride EP Impurity C
• 化学名：(1R,3r,5S)-3-hydroxyspiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1′-pyrrolidinium]
• CAS：—
• SMILES：—
• EP官方CRS：有
• CATO货号：—

数据来源： 欧洲药典（EP 11.0）Trospium专论原文 Disregard limit： 0.05 per cent（0.1倍供试品溶液(c)中杂质B峰面积） Total impurities limit： 不超过1.0 per cent（2倍供试品溶液(c)中杂质B峰面积）

曲司氯铵本身为双季铵盐结构，极性较强，三个指定杂质的极性差异较大，质量控制存在一定挑战：杂质A为羧酸类起始原料，极性远大于主峰；杂质B为未完成季铵化反应的中性中间体，极性弱于主峰，且保留时间与主峰接近；杂质C为脱酰基的季铵副产物，极性与主峰接近。EP方法采用封端辛基硅烷（C8）色谱柱，在流动相中加入三乙胺和磷酸改善季铵盐的峰形拖尾问题，并明确要求系统适用性中杂质B与主峰的分离度不低于3，对色谱柱性能和流动相比例控制要求较高。若采用常规C18柱，极性大的杂质A容易在死体积出峰，无法有效分离定量，可通过加入离子对试剂增强极性杂质保留（推断）。

按照ICH Q3A及NMPA原料药注册申报要求，曲司氯铵的三个指定杂质均为工艺相关杂质，是国内审评核查的重点。其中杂质A为起始原料，需要在工艺源头控制残留水平，杂质B为未反应的工艺中间体，杂质C为酰化水解副产物，均需要采用杂质对照品进行准确定量。国内仿制药申报中，方法学验证必须采用可溯源的杂质对照品，若分离度达不到EP要求的最低3.0，会被要求重新开展方法学开发，直接影响申报进度。EMA对该品种的杂质控制要求与NMPA基本一致，均要求所有指定杂质必须有明确的对照品溯源，单个未知杂质超过0.10%才需要进行结构确证，符合通用监管要求。

三个指定杂质在EP中均标注有官方CRS，可通过EDQM获取，是方法学验证的首选来源。对于EP官方CRS采购周期长或成本较高的情况，企业需自行解决对照品来源，对照品的纯度标定和溯源性直接影响方法学验证的有效性。对于未指定杂质，无需强制鉴定，但若实际生产中检出单个超过忽略限（0.05%）且接近0.10%报告限的杂质，需按照ICH Q3A要求评估是否需要进一步开展结构确证。如需获取Trospium EP杂质对照品（包括EP未提供官方CRS的杂质），欢迎联系CATO Research Chemicals（佳途科技）获取支持。

CATO Research Chemicals（佳途科技）提供Trospium EP全套杂质对照品，拥有ISO 17034双认证（CNAS + ANAB），每批次产品附带完整COA及溯源证书，完全支持EMA/NMPA/ICH各类注册申报场景，可满足仿制药开发和注册申报全流程的对照品需求。